ISPPD 2012 – Biología de la respuesta inmune a vacunas en adultos: La necesidad de mejorar la prevención
En marzo de 2012 se realizó en Iguazú (Brasil), el 8th International Symposium Pneumococci and Pneumococcal Diseases (ISPPD-8). En una de sus charlas se analizó cómo el envejecimiento se asocia con cambios característicos en la respuesta inmune innata y adaptativa.
La incidencia de la enfermedad neumocócica invasiva (ENI) puede graficarse con una curva en forma de U, con picos en los extremos de la vida. En los infantes, la in- madurez del sistema inmune es la principal causa de la reducida inmunogenicidad que presentan las vacunas y, por consiguiente, de su menor eficacia. Por el contrario, en los adultos mayores, el aumento de la incidencia y la severidad de las infecciones obedece, entre otros facto- res —como las comorbilidades—, a la inmunosenescencia, esto es, la disminución progresiva de la respuesta inmune.
La inmunosenescencia constituye un proceso en el que se ven involucrados diversos componentes del sistema inmune. En cuanto a la inmunidad innata, la edad afecta a las células NK (Natural Killer) a los monocitos/macrófagos y a las células dendríticas.
Las células NK —que son células citotóxicas independientes del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH)— con el paso del tiempo ven reducida su capacidad citotóxica, así como alterada su interacción con las células T y la producción de citokinas. Con respecto a los monocitos y macrófagos —que son células que inician la respuesta a la inflamación eliminando directamente patógenos y presentando antígenos a los linfocitos T— el envejecimiento lleva a una disfunción en la eliminación de patógenos (fagocitosis, producción de superóxidos), como consecuencia de lo cual se demora el clearance de la infección.
Esto también desemboca en una alteración en la señalización TLR (receptores tipo Toll o Toll-like receptors), con aumento de la producción de citokinas proinfl amatorias, disminución de la producción de antígenos y caída en la activación de la inmunidad adaptativa.
Con la edad también se ven afectadas las células dendríticas —un componente del sistema inmune especializado en una eficiente presentación de antígenos— las cuales disminuyen en número, lo que reduce la migración a los ganglios linfáticos y la capacidad para presentar antígenos, dificulta la producción de citokinas secundaria a la estimulación antigénica, y empeora la capacidad para estimular la respuesta inmune adaptativa.
Con la edad también se ven afectadas las células dendríticas —un componente del sistema inmune especializado en una eficiente presentación de antígenos— las cuales disminuyen en número, lo que reduce la migración a los ganglios linfáticos y la capacidad para presentar antígenos, dificulta la producción de citokinas secundaria a la estimulación antigénica, y empeora la capacidad para estimular la respuesta inmune adaptativa.
La inmunosenescencia también afecta la función de los linfocitos B al reducirse su producción en la médula ósea y acotarse su capacidad de respuesta a neoantígenos. También hay defectos en los cambios de isotipos y en la recombinación somática, con disfunción en la interacción entre células T y células B, caída en la actividad de anticuerpos y menores niveles de la IgG antígeno-específica.
Las células T también se ven afectadas severamente por el envejecimiento. En primer lugar, los tejidos funcionales —que se producen tanto en la médula ósea como en el timo, o en los nódulos linfáticos— son progresivamente reemplazados por tejido graso.
La consecuencia es una disfunción en la respuesta a los neoantígenos, una caída en la amplitud de la respuesta inmune adaptativa, un importante cambio en la producción de citokinas proinfl amatorias (más IFN-? menos IL-2 e IL-4) y una modificación en la capacidad de cooperación de las células T para la producción de anticuerpos.
En resumen, la inmunosenescencia se asocia con múltiples efectos. Por un lado se generan defectos funcionales de las células presentadoras de antígenos con la consecuente pérdida de la capacidad para capturar y presentar patógenos. Hay también un aumento de procesos inflamatorios subclínicos diseminados, lo cual incrementa la posibilidad de inducción de señales “peligrosas” por parte de las vacunas suplementadas con adyuvantes.
La involución tímica lleva a una pérdida progresiva de la población de células T naïve, y así se compromete el éxito de la vacunación primaria.
El aumento del número de células T efectoras restringe la diversidad del repertorio de la inmunidad celular y limita el éxito de la vacunación. Por último, la reducción en la producción de células B y los defectos en el cambio de isotipos e hiperestimulación somática resulta en una respuesta de anticuerpos débil y de baja afinidad.
Además de los efectos de la inmunosenescencia, en los pacientes adultos mayores se presentan numerosos factores que contribuyen a incrementar el riesgo de infecciones.
En primer lugar se debe mencionar una serie de cambios anatómicos y fisiológicos, como, por ejemplo: las dificultades en la deglución o en el reflejo tusígeno, la disminución en la función de clearance mucociliar pulmonar, los trastornos vinculados con el tracto urinario (capacidad vesical, tasa de flujo urinario), la disminución en la acidez gástrica y en la motilidad intestinal, y las alteraciones estructurales de la piel y epitelio; y también un incremento en el número de hospitalizaciones por diversas causas, lo cual lleva a un número más elevado de procedimientos invasivos, aumento de la exposición a patógenos resistentes y mayor uso de antibióticos.
Las comorbilidades asociadas con la ENI son significativamente más frecuentes en los pacientes >65 años: diabetes, EPOC, insuficiencia cardíaca, cáncer.
En los infantes, en cierta manera el sistema inmune es in- maduro. La inmunidad innata en infantes se caracteriza por tener una producción disminuida de citokinas debido a un bajo número de células presentadoras de antígenos. También hay una respuesta deficiente a la estimulación TLR.
Esta disminución de la respuesta innata lleva a la menor activación de la respuesta adaptativa. En los infantes, las células B naïve tienen una expresión reducida de ciertos receptores de superficie (CD21, CD40, CD80, CD86) y, además, después de la vacunación se observa menor cantidad de células plasmáticas debido a una disminución o demora en la formación de centros germinales.
La presencia de anticuerpos maternos dificulta el reconocimiento de antígenos por parte de las células B. En con- secuencia, la respuesta de la IgG es limitada frente a los estímulos provocados por antígenos proteicos (hasta los 12 meses) y polisacáridos (hasta los 18-24 meses de edad) y la persistencia de anticuerpos circulantes es muy breve.
La maduración del sistema inmune recién se logra a los 4-6 meses. En cuanto a las células T, ante la falta de IL-12 la respuesta de CD4 está basada en las células efectoras Th2, por lo que habrá una reducida producción de citokinas en respuesta a la estimulación antigénica.
La interacción entre células B y T es muy limitada, y la maduración completa de los linfocitos CD8 se alcanza recién a los 9-12 meses de edad. El perfi l de las citokinas estará alterado, y habrá una reducción en la capacidad de cooperación de las células T para la producción de anticuerpos. Sin embargo, bajo ciertas condiciones se puede obtener una respuesta inmune normal en neonatos e infantes mediante el uso de adyuvantes, de antígenos en dosis elevadas o con el suplemento de citokinas.
En razón de lo expuesto, tanto en infantes como en adultos mayores se registra una disminución en la respuesta de inmunogenicidad frente a las vacunas y, por consiguiente, menor eficacia de las mismas. Hay muchos ejemplos de esto.
En un metaanálisis que evaluó 31 estudios sobre inmunización en influenza (Goodwin, Vaccine 2006) se observó que la respuesta en pacientes ancianos, en términos de seroconversión y de seroprotección, fue significativamente inferior a la observada en adultos jóvenes, estimándose una eficacia clínica del 17% al 53%, dependiendo de los virus circulantes. Los autores concluyeron en que es necesario el desarrollo de vacunas con formulaciones más inmunogénicas para este grupo etario.
En un estudio conducido por el grupo Weinberger, ( Vaccine 2010) se evaluó la respuesta de anticuerpos antes y después de la dosis de refuerzo de vacunación contra la encefalitis transmitida por garrapatas, una enfermedad endémica en Austria.
Se observó que tanto el título de anticuerpos previo a la dosis de refuerzo como la respuesta posterior a la misma fueron significativamente menores en los sujetos >50 años de edad, en comparación con los individuos >30 años. (1)
Sobre la base de estos conceptos se indica la vacunación de refuerzo cada 3 años en este grupo etario, en lugar de hacerse cada 5 años, como en los sujetos más jóvenes.
La eficacia de la vacuna contra varicela zoster en pacientes >60 años fue evaluada en un estudio publicado en 2005 (Oxman, NEJM 2005) en el que se incluyeron casi 40 mil pacientes con un seguimiento a 5 años. Si bien se observó una eficacia global del 51.3% se pudo observar que en los individuos >70 años la vacuna fue mucho menos eficaz (37.6%) que en los sujetos de 60 a 69 años (63.9%).
Las bacterias encapsuladas como Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis o Streptococcus pneumoniae son causa de graves enfermedades. Los polisacáridos de sus cápsulas son importantes factores de virulencia.
Las primeras vacunas basadas en antígenos polisacáridos se desarrollaron en la década del ´40 del siglo viejo. El inconveniente de este tipo de vacunas es que al inducir una respuesta inmune independiente de las células T generan una respuesta de células B más bien breve, sin producción de inmunidad de memoria. Estas vacunas han demostrado muy baja inmunogenicidad en infantes.
En los años ´90 se introdujeron las vacunas conjugadas conformadas por antígenos polisacáridos unidos a proteínas transportadoras (toxoide tetánico o diftérico, CRM 197).
Estas vacunas inducen una respuesta dependiente de las células T, por lo que se asocian con la generación de una adecuada respuesta de memoria, y han demostrado tener una elevada tasa de eficacia en los infantes.
En conclusión, el envejecimiento se asocia con cambios característicos en la respuesta inmune innata y adaptativa, fenómeno denominado inmunosenescencia.
La carga de las enfermedades debido a infecciones es particularmente alta en los extremos de la vida. La vacunación es la estrategia más eficiente para prevenir ese tipo de enfermedades. La respuesta inmune inducida por las vacunas es baja en los ancianos y los infantes, lo que pone en peligro los efectos protectores de la vacunación.
Las estrategias desarrolladas para incrementar la eficacia de la vacunación incluyen: la optimización de las dosis y los esquemas, el uso de adyuvantes y las vías alternativas de administración.
Referencias
