ISTH 2013 – Mejorar los resultados de seguridad en pacientes tratados con anticoagulantes orales: ¿Qué podemos aprender de los datos del mundo real y a largo plazo?
A mediados del año pasado, la International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) desarolló su Congreso Anual los Países Bajos, cita donde se dieron a conocer datos a largo plazo de los nuevos anticoagulantes orales para la trombosis arterial y venosa.
En 2011 se publicó un trabajo que puso de manifiesto la preocupación en la comunidad de traumatólogos y médicos de urgencia, sobre la coagulopatía irreversible por dabigatran (1). Un año después, otro trabajo indicó que en general no se estaban tomando en cuenta los riesgos potenciales de la medicación con este fármaco, sobre todo por la ausencia de agentes de reversión efectivos (2).
Contrario a ello, una serie de estudios llevados a cabo con los nuevos anticoagulantes orales, han mostrado que éstos ofrecen, en diversas situaciones, una reducción del riesgo de hemorragias en comparación con los antagonistas de vitamina K (3,9)
Sin embargo, otros estudios mostraron un incremento en el riesgo de hemorragias con el uso de los nuevos anticoagulantes orales en comparación con placebo y ácido acetilsalicílico (ASA). Así por ejemplo, en RE-SONATE y en la extensión del estudio EINSTEIN, se observó un mayor riesgo de hemorragias clínicamente relevantes con dabigatran versus placebo y con rivaroxaban versus placebo, respectivamente, en el tratamiento a largo plazo después de la ETV (8, 10). En los casos de síndrome coronario agudo tratados con ASA y clopidogrel, el uso de rivaroxaban y apixaban mostró igualmente un mayor riesgo de hemorragias que con placebo (estudios ATLAS-ACS 2 TIMI 51 y APPRAISE 2, respectivamente) (11,12). Finalmente, este comportamiento también se observó con rivaroxaban versus placebo y dabigatran versus placebo, durante la profilaxis a largo plazo en enfermedades médicas (MAGELLAN, ADOPT) (13,14).
Las hemorragias craneales constituyen el efecto adverso más temido en la terapia con anticoagulantes orales. En este sentido, tres ensayos llevados a cabo en pacientes con fibrilación auricular (FA) y que evaluaron 4 regímenes de tratamiento diferentes comparados con warfarina, mostraron una reducción promedio de un 50% en las hemorragias intracraneales (3-5,15).
En general, los resultados indican una menor incidencia de hemorragias con el uso de anticoagulantes orales. Aunque esto es un aspecto favorable, es necesario establecer las medidas a tomar en caso de una hemorragia importante. Ya que no hay la suficiente experiencia en voluntarios ni en pacientes, se sugieren unas recomendaciones basadas en algunos datos no clínicos.
Se muestra a continuación un algoritmo que indica el manejo recomendado en pacientes que reciben dabigatran y presentan hemorragias. Si éstas son leves, se sugiere retrasar la siguiente dosis o suspender el tratamiento. Si son moderadas a graves, se recomienda dar terapia de apoyo. Si se trata de hemorragias que ponen en peligro la vida del paciente, deberá considerarse administrar concentrados de factores de la coagulación.
A partir de algunos ensayos en fase III, se disponen de ciertos datos de cómo fueron manejadas las hemorragias mayores que ocurrieron durante los mismos. Se muestra a continuación datos obtenidos a partir de estudios a largo plazo con dabigatran.
En primer lugar, indicar que los pacientes que sufrieron de hemorragias mayores no fueron atendidos por los investigadores de los estudios, sino que fueron trasladados al servicio de urgencias y atendidos por el personal médico responsable del servicio. En el estudio RE-LY, estos médicos tenían conocimiento del ensayo. El 59,2% de los pacientes tratados con dabigatran y el 49,9% de los tratados con warfarina, requirieron transfusión sanguínea (p es igual a 0,002). El 19,8% de los pacientes con dabigatran y el 30,2% de los pacientes con warfarina, fueron tratados con plasma fresco congelado (p es menor que 0,001). Llama la atención que muy pocos pacientes recibieron concentrado de complejo de protrombina (0,7% en pacientes con dabigatran vs. 1,2% en pacientes con warfarina, p es igual a 0,36) y factor recombinante VIIa (1,1% en pacientes con dabigatran vs. 0,7% en pacientes con warfarina, p es igual a 0,53) (16).
En caso de que el paciente necesitara atención en la unidad de cuidados intensivos, se observó que si recibía tratamiento con dabigatran, el promedio de noches que pasaba en este servicio era inferior que si recibía tratamiento con warfarina (1,6 noches vs. 2,7 noches, p es igual a 0,01) (16).
Cuando se evalúa la mortalidad posterior a una hemorragia mayor, el análisis Kaplan-Meier indica que el riesgo de muerte es menor con dabigatran que con warfarina, durante los 30 días posteriores a la hemorragia (p es igual a 0,052) (16).
Actualmente se está trabajando en la elaboración de un antídoto contra dabigatran, consistente en anticuerpos monoclonales (Mab) generados en ratones con un hapteno de dabigatran y que ha demostrado ser capaz de inhibirlo en el plasma o sangre completa humana (17,18).
Otra preocupación que surge con frecuencia entre los clínicos, es la falta de monitorización de los pacientes que toman estos nuevos anticoagulantes orales y cómo saber si realmente lo están tomando. En este sentido, se realizó un estudio transversal con 103 pacientes a los que se les prescribió dabigatran por un promedio de 13 meses. Al inicio, se les suministró información exhaustiva sobre la FA y el tratamiento que recibirían, y sobre la importancia de tomarlo de manera correcta. A los 3 meses acudieron a la primera consulta para evaluar la tolerancia al tratamiento, y luego acudieron anualmente (19).
Para valorar la adherencia al tratamiento, se llevaron a cabo dos estrategias. La primera, consistió en una entrevista para saber cuántas veces creía el paciente haber olvidado la toma del fármaco. Para la segunda estrategia, se le pidió al farmacéutico –sin que lo supieran los pacientes– los registros de suministro del fármaco. Se determinó que el 99,7% de los pacientes tuvo una adherencia general al tratamiento, aun cuando en el 12% de ellos, ésta no fue adecuada (menor que 80%) (19).
La FDA (Food and Drug Administration) llevó a cabo un estudio de vigilancia posterior al lanzamiento al mercado de dabigatran, con motivo de la preocupación generada en relación con las altas tasas de hemorragias reportadas en los estudios. Luego de un análisis, consideró que ello era debido probablemente a que dabigatran era el primer anticoagulante oral introducido al mercado desde la aparición de warfarina hace aproximadamente 60 años, y que la cobertura dada a los nuevos fármacos en los medios de comunicación –incluyendo los reportes sobre los efectos adversos– podía influenciar en la presentación de los informes(20).
Finalmente, como conclusión se puede indicar sobre los nuevos anticoagulantes orales, que:
• Los ensayos clínicos han demostrado que los eventos hemorrágicos observados durante la terapia con los nuevos anticoagulantes son similares o inferiores que los observados con warfarina.
• El riesgo de hemorragia intracraneal se ha reducido en un 50% aproximadamente.
• Los datos del mundo real confirman un menor riesgo de hemorragias.
• Las hemorragias mayores con dabigatran no conllevan a un peor pronóstico que con las que se presentan con warfarina.
• Actualmente se están desarrollando herramientas para revertir el efecto anticoagulante.
• Los datos iniciales obtenidos de la práctica clínica, muestran resultados favorables al igual que en los ensayos.
REFERENCIAS
1. Cotton BA, McCarthy JJ, Holcomb JB. Acutely injured patients on dabigatran. N Engl J Med. 2011 Nov 24; 365(21):2039-40.
2. Harper P, Young L, Merriman E. Bleeding risk with dabigatran in the frail elderly. N Engl J Med. 2012 Mar 1; 366(9):864-6. doi: 10.1056/NEJMc1112874.
3. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009 Sep 17; 361(12):1139-51.
4. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Reilly PA, Wallentin L; Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy Investigators. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med. 2010 Nov 4; 363(19):1875-6.
5. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 Sep 15; 365(11):981-92.
6. EINSTEIN–PE Investigators, Büller HR, Prins MH, Lensin AW, Decousus H, Jacobson BF, et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med. 2012 Apr 5; 366(14):1287-97.
7. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Mismetti P, Schellong S, Eriksson H, et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2009 Dec 10; 361(24):2342-52.
8. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Schellong S, Eriksson H, Baanstra D, et al. Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013 Feb 21; 368(8):709-18.
9. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, Curto M, Gallus AS, Johnson M, et al. Oral Apixaban for the Treatment of Acute Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2013 Jul 1.
10. EINSTEIN Investigators, Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, Buller HR, Decousus H, et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010 Dec 23; 363(26):2499-510.
11. Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD, Bassand JP, Bhatt DL, Bode C, et al. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2012 Jan 5; 366(1):9-19.
12. Alexander JH, Lopes RD, James S, Kilaru R, He Y, Mohan P, et al. Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2011 Aug 25; 365(8):699-708.
13. Cohen AT, Spiro TE, Spyropoulos AC; MAGELLAN Steering Committee. Rivaroxaban for thromboprophylaxis in acutely ill medical patients. N Engl J Med. 2013 May 16; 368(20):19456.
14. Goldhaber SZ, Leizorovicz A, Kakkar AK, Haas SK, Merli G, Knabb RM, et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis in medically ill patients. N Engl J Med. 2011 Dec 8; 365(23):2167-77.
15. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 Sep 8; 365(10):883-91.
16. Majeed A, Hwang HG, Brueckmann M, Connolly S, Eikelboom J, Ezekowitz M, et al. Management and outcomes of major bleeding on dabigatran or warfarin. 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH), Atlanta, 2012 (Presentación oral).
17. Van Ryn J, Litzenburger T, Waterman A, et al. Dabigatran anticoagulant activity is neutralized by an antibody selective to dabigatran in in vitro and in vivo models. J Am Coll Cardiol. 2011; 57(Suppl 1):E1130 (abstract).
18. Schiele F, van Ryn J, Canada K, Newsome C, Sepulveda E, Park J, et al. A specific antidote for dabigatran: functional and structural characterization. Blood. 2013 May 2; 121(18):3554-62.
19. Schulman S, Shortt B, Robinson M, Eikelboom JW. Adherence to anticoagulant treatment with dabigatran in a real-world setting. J Thromb Haemost. 2013 Jul; 11(7):1295-9.
20. Southworth MR, Reichman ME, Unger EF. Dabigatran and postmarketing reports of bleeding. N Engl J Med. 2013 Apr 4; 368(14):1272-4.
