Jornadas SENP 2011: Manejo farmacológico y de la ventilación en la apnea del prematuro

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28 Junio

La Sociedad Española de Neumología Pediátrica SENP y la Sociedad Española de Inmunología Clínica, Alergia y Asma Pediátrica SEICAP se reunieron en Madrid para llevar a cabo sus jornadas pediátricas 2011. En una de las exposiciones se analizó el panorama del tratamiento medicamentoso y de la ventilación en apnea neonatal.La apnea del prematuro no es un cuadro patológico, sino que se trata de una manifestación de la maduración normal del sistema respiratorio del infante que nace algunas semanas antes de lo que le corresponde.

En infantes de menos de 27 semanas la incidencia es de casi el 80%. Las razones por las cuales los bebes pretérmino tienen apneas son varias. En primer lugar, estos infantes tienen una inmadurez del generador del ritmo respiratorio, el cual es irregular y favorece la aparición de apneas periódicas. (1)

Los niños pretérmino también tienen una respuesta de ventilación disminuida al CO2, una respuesta paradójica a la hipoxia, una vía aérea superior inestable y colapsable, una pared torácica inestable, un intenso reflejo de H. Breuer y un sueño profundo.

En un estudio publicado hace varios años por Bancalari E, se mostró que los bebes prematuros con apnea tenían – en comparación con los prematuros sin apnea– una curva de ventilación/ PCO2 desplazada hacia la derecha, lo que indicaba que tenían una PCO2 basal más baja, y más plana, lo que sugería que su aumento era menor cuando se administraba CO2. Esto es clave, pues se sabe que el CO2 es el mejor estímulo para la ventilación normal. (2)

En cuanto a la respuesta a la hipoxia, numerosos estudios han mostrado que en los infantes pretérmino la respuesta es la inhibición de la misma, a diferencia de lo que ocurre en los adultos, que responden con mayor actividad de la ventilación .

Esto no es mas que la presencia de un mecanismo de defensa fetal, ya que en situaciones de hipoxia intrauterina no tendría sentido que el feto aumentará su frecuencia respiratoria, ya que sólo lograría incrementar el consumo de oxígeno sin mejorar el intercambio gaseoso, que está a cargo de la placenta y no del pulmón.

Hay varios mediadores que intervendrían en esta respuesta de depresión respiratoria a la hipoxia del feto y del infante prematuro. Uno es el GABA (ácido gamma- amino-butírico).

En un modelo animal, hace varios años el grupo Bancalari mostró que la exposición a la hoxia incrementaba notablemente los niveles de GABA, y que la administración de un inhibidor de GABA permitió recuperar la actividad de la ventilación (3).

Cuando se enfrenta a un paciente con apnea, es muy importante recordar que hay muchos factores que pueden aumentar el riesgo, por lo que —antes de rotular a un niño como portador de apnea idiopática— se deben descartar y corregir todas las otras causas predisponentes.

Esto incluye: i) causas neurológicas: hipoxia cerebral, hiperventilación de origen central, meningitis, aumento de la PIC, hidrocefalia, convulsiones, drogas depresoras del SNC, malformaciones; ii) causas respiratorias: obstrucción de la vía aérea, disminución de la compliance; iii) causas cardiovasculares: hipotensión arterial, shock, insuficiencia cardíaca; iv) causas metabólicas: hipoglucemia, hipocalcemia, alcalosis metabólica; v) otras causas: sepsis, ambientes muy fríos o muy cálidos, anemia, reflujo gastroesofágico.

En otro trabajo experimental —también de Bancalari E, et al— con un modelo animal se mostró que la administración de endotoxinas se asoció con una significativa caída en el volumen de la ventilación

En cuanto al manejo del prematuro con apnea son importantes: la detección precoz y el monitoreo estrecho de la respiración, la frecuencia cardíaca y la saturación de oxígeno. Se deben descartar y eliminar todos los factores predisponentes.

Es útil la estimulación física, episódica o continua. Se debe mantener la oxigenación recordando que el oxígeno es el tratamiento de la hipoxemia, y no de la apnea.

No se debe administrar más oxígeno del necesario. Hay que controlar y mantener en niveles adecuados la concentración de la hemoglobina y de la presión sanguínea.

Finalmente, el ambiente debe estar a temperatura adecuada, ni muy frío ni muy cálido. Las estrategias terapéuticas incluyen la administración de estimulantes respiratorios, tales como: aminofilina, cafeína, doxapram o CO2 inspirado. Si estas medidas fracasan se debe recurrir a la presión positiva nasal continua o intermitente, y, si no hubiese respuesta adecuada se debe realizar la intubación y la conexión a ventilación mecánica.

No todos los episodios de apnea son iguales en los distintos niños, e incluso en un mismo niño. La mayoría es de origen central, pero pueden ser también del tipo obstructivo, y, más frecuentemente, mixtos.

También es común el camino inverso: una obstrucción puede llevar a la hipoxia cerebral, lo que induce una apnea de origen central.

En ocasiones, las contracciones musculares de la pared abdominal pueden llevar al hipoflujo cerebral, condicionando o incrementando las apneas, tanto en niños bajo ventilación mecánica como en los que todavía no estén ventilados.

Esto fue demostrado por el grupo Bancalari a través de la realización de electromiograma de los músculos abdominales, en el cual se pudo objetivar que el aumento de la actividad muscular se asoció con una caída del volumen minuto de ventilación, caída de la saturación e hipoflujo cerebral.

La importancia de esta observación radica en que la administración de estimulantes repiratorios que por lo general también son estimulantes SNC- puede ser contraproducente, alterando el ritmo del sueño e incrementando la irritabilidad.

El aumento de hematocrito mejoró ligera, pero significativamente , el número de episodios de apnea en infantes prematuros(4)

Hoy en día no hay dudas de que la terapia con presión positiva continua por vía nasal es una medida muy positiva para disminuir los episodios de apnea, según ya fue demostrado hace muchos años (5)

En los últimos años se ha renovado el interés por la ventilación nasal no–invasiva (VNIN) utilizando las mismas piezas nasales que se usaban para la presión positiva continua nasal (CPAPN).

En tres estudios con pequeño número de pacientes esa estrategia mostró ser muy efectiva para evitar la intubación del niño disminuyendo prácticamente a la mitad los episodios de apnea (6).

Otro estudio mostró que el uso de la VNIN intermitente se asoció con menor tasa de reintubación en niños que ya habían sido extubados, en comparación con CPAPN (7)

En cuanto a los estimulantes respiratorios, uno de los primeros en ser utilizados —y, a su vez, empleado durante más tiempo— fue la teofilina-aminofilina, que fue muy eficaz en reducir la incidencia del cuadro de apnea, aunque sin eliminarlo totalmente (8)

Un metaanálisis publicado por Henderson (Cochrane Database Syst Rev 2001) incluyó 4 estudios que compararon teofilina con placebo, y concluyó que hubo significativa reducción en el número de episodios de apnea en los grupos de niños tratados con teofifilina.

El uso de cafeína también se asoció con disminución en el número de episodios de apnea aunque el mismo metaanálisis sólo incluyó dos estudios con esa droga, ambos con escaso número de pacientes.(9)

Un estudio muy interesante realizado hace varios años evaluó los efec- tos de la cafeína, en comparación con placebo, en 50 infantes prematuros a través del uso de un electro transcutáneo. (10)

Se observó que, si bien la bradicardia mejoró sustancialmente en los bebés que fueron tratados con cafeína, la hipoxemia no se modificó, sugiriendo que muchos de los episodios no fueron realmente apneas centrales, por lo que la cafeína no hubiera tenido algún efecto. Lamentablemente, posteriormente no se realizaron estudios sobre este punto.

Solamente 4 estudios compararon la efectividad de cafeína y teofilina, demostrando que la eficacia fue similar. Sin embargo, cafeína pareció ser una droga más segura debido a su menor tasa de eventos adversos, particular- mente de índole cardiovascular y digestivo.

De todos modos, no se debe desconocer que todas estas drogas, incluida la cafeína, aumentan significativamen te el consumo de oxígeno, y que tienen diversos efectos hemodinámicos —aumento de la presión arterial, de la frecuencia cardíaca y del débito cardíaco— que pueden ser negativos.

Eso, sumado a la reducción del flujo sanguíneo cerebral, e incluso esplácnico, que fue mostrado en modelos animales, planteó razonables dudas sobre la seguridad de estas drogas.

Por ese motivo se llevó a cabo un extenso estudio prospectivo, en múltiples centros, a doble–ciego, controlado, en el que se evaluó la seguridad del uso de cafeína (11)

Fueron incluidos 2006 infantes prematuros aleatoria- mente asignados para recibir cafeína o placebo.

Los resultados mostraron que el grupo de cafeína tuvo mejores resultados neurológicos, con menor incidencia de parálisis cerebral y retardo cognitivo.

Incidentalmente, también se asoció el uso de cafeína con una disminución en la incidencia de ductos arterioso y de displasia broncopulmonar. Sin embargo, aún falta una evaluación con seguimiento a más largo plazo.

Doxapran es una droga con la que todavía hay muy poca experiencia en Estados Unidos, y que, si bien ha demostrado ser eficaz, tiene un perfil de seguridad no muy diferente al de cafeína. La evidencia todavía no es suficiente para modificar las conductas actuales, por lo que se debe continuar prescribiendo cafeína o teofilina.

En los últimos años, muchos estudios han evaluado algunas terapias no–ortodoxas para el manejo de la apnea en infantes prematuros.

Un estudio realizado en Canadá evaluó el uso de CO2 —el estímulo natural más potente para la respiración— en 42 niños prematuros. Se trató de un estudio aleatorizado, prospectivo, controlado, en el que se administró CO2 inhalado al 0.8% durante 2 horas o teofilina 8 mg/kg en dosis única. (12)

Los resultados fueron muy auspiciosos, con una significativa mejoría durante la administración del CO2.

La principal dificultad radica en que se debe contar con un dispositivo para la adecuada administración del CO2, aunque, en cuanto a la eficacia, parece ser una herramienta muy interesante.

En un estudio pequeño llevado a cabo en Francia y conducido por Marlier se evaluó la eficacia del estímulo olfatorio. El simple uso de un perfume mostró sorpresivas mejoras en la frecuencia de episodios de apnea. (13)

En conclusión, la apnea se asocia con mayor mortalidad, con reducción del flujo sanguíneo cerebral y con trastornos en el desarrollo neurológico a largo plazo, con posible repercusión cardiovascular (depresión miocárdica, remodelación pulmonar vascular e hipertensión pulmonar).

Un estudio publicado hace algunos años mostró que —según el puntaje MLRA— por cada día adicional con apnea se incrementó 1.12 veces (IC 95% 1.10-1.14) el riesgo de deterioro del desarrollo neurológico medido por el score Vineland. (14)

En otro estudio se encontró una relación directa entre los días de apnea y el desarrollo neurológico, incluso con la mortalidad. ( 15) (16)

Toda la evidencia sugiere que los niños que tuvieron mayor cantidad de episodios de apnea —o apneas más prolongadas— presentaron peor evolución neurológica o mayor mortalidad.

Referencias:

1.- Henderson-Smart DJ, Aust Ped J 1981; 17: 273-276

2.- Gerhardt, Pediatrics 1984; 74: 58

3.- Huang, J Appl Physiol 1994: 77: 1006-10

4.- Jhosi, Pediatrics 1987; 80: 79-84)

5- Kattwinkel, Pediatrics 1975; 86: 588

6.- Ryan, 1989; Lin 1998; Bisceglia 2007.

7.- Di Paoli, et al. Acta Paediatrica 2003; 92: 70-5.

8.-Uauy, Pedia- trics 1975; 55: 595-8.

9.- Aranda, Pediatrics 1997; 90: 467-72

10.- Bucher, J Pediatrics 1998; 147: 288-91

11.-Schmidt, NEJM 2006; 354: 2112-21.