Los mecanismos diferenciales de la resistencia adquirida a abemaciclib frente a palbociclib revelan nuevas estrategias terapéuticas para el cáncer de mama resistente al tratamiento con CDK4/6
La doctora Juliana Navarro-Yepes del Department of Experimental Radiation Oncology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, Estados Unidos, presentó este trabajo en el SABCS 2019 realizado en San Antonio en diciembre de 2019.
El subtipo de cáncer de mama con receptores hormonales positivos y HER2 negativo es el más prevalente y representa el 70% de los casos de enfermedad metastásica. El tratamiento endocrino más los inhibidores de las cinasas dependientes de las ciclinas (CDK) 4/6 aprobadas por la FDA (palbociclib, ribociclib y abemaciclib)1-3 han mejorado el tratamiento de los pacientes con cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos y HER2 negativo. Sin embargo, los pacientes desarrollan resistencia clínica (adquirida) durante el tratamiento prolongado y, en algunos casos, no responden en los primeros 3 meses de tratamiento (resistencia intrínseca), lo que provoca la progresión de la enfermedad.
Aunque estos inhibidores tienen los mismos objetivos nominales, CDK4/6, abemaciclib pueden inhibir otras cinasas que no inhiben palbociclib o ribociclib, como CDK9/7/2/1, GSK3α/β y CAMK2γ/δ. Como tal, se ha demostrado que abemaciclib inhibe el crecimiento celular en las células con deficiencia de Rb, en las que palbociclib o ribociclib son ineficaces. Por lo tanto, se formuló la hipótesis que: 1) los mecanismos que provocan la resistencia adquirida a palbociclib son diferentes a los que median la resistencia a abemaciclib, 2) los modelos con resistencia a palbociclib pueden responder a abemaciclib y 3) las vías que subyacen a estas diferencias farmacodinámicas se pueden explotar como tratamientos alternativos para resolver la resistencia.
Se generaron varios modelos para investigar los mecanismos de resistencia a diferentes inhibidores de CDK4/6: 1) células de cáncer de mama MCF7 y T47D (receptores de estrógenos positivos) resistentes a palbociclib con concentraciones cada vez mayores de palbociclib, desde 1.2 µm (IC50 inicial) hasta 5 µm (concentraciones plasmáticas en pacientes) en forma escalonada durante un período de 6 meses, 2) células MCF7 resistentes a abemaciclib (0.5, 1 y 1.5 µm) y 3) organoides derivados de xenoinjertos de los pacientes con un perfil molecular similar a los modelos de resistencia adquirida a palbociclib. Se evaluaron los cambios en los ciclos celulares mediante inmunoelectrotransferencia y citomería de flujo.
La inmunoelectrotransferencia reveló una regulación por disminución dependiente de la dosis de ERα, Rb, p-Rb y p27, mientras que los niveles de la ciclina E y de p-CDK2 aumentaban en forma escalonada en las células resistente a palbociclib, las que solo tuvieron una resistencia cruzada parcial a abemaciclib y fueron sensibles a los inhibidores de CDK9 LDC067 y SNS032. El análisis de la separación celular activada por fluorescencia de las células resistentes a abemaciclib demostró un aumento de G2/M conjuntamente con una reducción radical de p-Rb y una disminución gradual de Rb. Los niveles de ERα se redujeron ligeramente en las células resistentes a abemaciclib comparado con la pérdida completa en las células resistentes a palbociclib. Como en las células resistentes a palbociclib, también se observó un incremento dependiente de la dosis en la ciclina E y en p-CDK2. Sin embargo, Rad51, un mediador clave de la reparación del ADN, se redujo gradualmente solo en las células resistentes a abemaciclib, pero no en las resistentes a palbociclib. Por lo tanto, se evaluó si la asociación de tratamientos dirigidos a las vías de reparación del ADN y abemaciclib podrían generar modelos resistentes a palbociclib más respondedores a tratamientos dirigidos que no sean inhibidores del ciclo celular. Con ese propósito, se investigó la asociación de abemaciclib y niraparib en los cultivos de organoides generados de modelos de xenoinjertos derivados de pacientes que son sustitutos transcriptómicos de las células de resistencia de palbociclib y se halló una reducción significativa de la viabilidad, número y densidad de estos organoides.
In vivo y con el uso de los mismos modelos de xenoinjertos derivados de pacientes, la asociación de tratamientos redujo la tasa de crecimiento tumoral y aumentó la supervivencia global.
Estos resultados sugieren que los mecanismos que subyacen la resistencia adquirida a palbociclib y a abemaciclib muestran vías con alteraciones diferenciales, como las vías de daño/reparación del ADN, que se pueden explotar para superar la resistencia al tratamiento con inhibidores de CDK4/6 en pacientes con cáncer de mama.
Referencias:
1- Finn RS, Martin M, Rugo HS,et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2016;375(20):1925-1936.
2- Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2016;375(18):1738-1748.
3- Goetz MP, Toi M, Campone M, et al. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol 2017 Nov 10;35(32):3638-3646.
