En el Congreso realizado por la ECCEO en el mes de marzo del 2009 en Grecia, Atenas, el Dr. Hans van Leeuwen Profesor de Metabolismo Óseo y del Calcio. Director del grupo de investigación Bone and Calcium Research Group en el departamento de Medicina Interna. Erasmus MC, Rotterdam (Holanda) presentó el tema indicando que los osteoblastos tienen un importante papel en el recambio óseo, ya sea a nivel de la formación ósea como a nivel del desarrollo y la actividad de los osteoclastos.
El tejido óseo es una estructura dinámica y cambiante durante toda la vida. Existe un equilibrio entre la formación de hueso y la resorción ósea. Durante el crecimiento, sin embargo, la formación de hueso es mayor que la resorción ósea, por lo que existe una ganancia neta de tejido óseo.
El desequilibrio patológico entre formación y resorción puede darse tanto por un exceso de formación de hueso como por un exceso de resorción ósea. Por otra parte, el proceso fisiológico del envejecimiento conlleva una pérdida neta de tejido óseo, ya que la resorción supera la formación de hueso.
Las principales células implicadas en el proceso de formación y en el de resorción ósea son: los osteoclastos, encargados de la resorción ósea, los osteoblastos, encargados de la formación de hueso y los osteocitos, células que derivan de los osteoblastos una vez que éstos han dejado de producir tejido óseo.
Los osteoblastos producen la matriz ósea extracelular. Dicha matriz está compuesta por colágeno de tipo I y proteínas de la matriz ósea no relacionadas con el colágeno, como la osteocalcina, la osteoportina o el biglicano. Además, los osteoblastos también promueven la formación de la matriz ósea por medio de la producción de factores de crecimiento (IGF), TGF-ß, activina/follistatina o diferentes proteínas morfogenéticas óseas (BMP); citoquinas; enzimas; proteínas de transporte o vesículas que conllevan la mineralización de la matriz.
Los osteoblastos reaccionan ante una gran variedad de hormonas esteroideas (estradiol, testosterona), hormonas peptídicas, factores de crecimiento (TGFß, IGF, etc) o citoquinas (interleuquinas, interferon, TNF, etc).
Los osteoblastos se forman a partir de las células madre mesenquimales (CMM), origen a los pre-osteoblastos, que evolucionan a osteoblastos y, finalmente, a osteocitos Las células mesenquimales dan también origen a los miocitos, los adipocitos y los condrocitos. Actualmente están en marcha diferentes estudios con el fin de desvelar los mecanismos y factores implicados en la diferenciación de las CMM en estas cuatro líneas celulares resultantes.
Uno de los factores importantes implicados en el paso de CMM a pre-osteoblasto es el factor de transcripción RUNX2.
El hecho de desvelar los mecanismos de diferenciación es importante, ya que una diferenciación óptima de los osteoblastos a partir de las CMM es esencial para la salud ósea. Así, cuando las CMM tienen una mayor tendencia a producir osteoblastos que a producir adipocitos, los huesos están sanos. En el caso contrario, se produce un desequilibrio asociado al envejecimiento en el que se producen más adipocitos que osteoblastos, y que conlleva osteoporosis. Así pues, conocer los diferentes mecanismos y factores implicados en la diferenciación podría permitir la reversión terapéutica de estos procesos y, por lo tanto, la reversión de la osteoporosis.
Los osteoblastos no son siempre iguales, pueden presentar apariencias diferentes según sus diferentes estados funcionales. Así, mientras que los osteoblastos activos –los que están formando hueso– tienen forma de cubo, los osteoblastos de recubrimiento –inactivos–tienen forma de huso.
Los osteoblastos de recubrimiento o células de recubrimiento óseo (CRO) cubren superficies óseas inactivas (que no son remodeladas). Las CRO están dispuestas en las superficies óseas formando una ligera capa y, aunque sus funciones están todavía en investigación, parece ser que pueden jugar un papel importante en la hematopoyesis o en la formación de los osteoclastos. Además, las CRO pueden tener un papel en la propagación de la señal de activación que inicia la resorción y remodelación óseas, ya que la activación de la remodelación ósea tiene lugar en las superficies óseas inactivas.
Todas estas posibles funciones hacen de las CRO unas buenas candidatas a convertirse en una diana terapéutica de interés.
Los osteocitos constituyen el estadio último de diferenciación de los osteoblastos. De hecho, son los sensores mecánicos del hueso, una función muy importante para la salud ósea. Además, estas células se encuentran conectadas con las CRO.
Los osteocitos son biológicamente activos, y fabrican diferentes hormonas y factores de crecimiento. Así, producen FGF 23 y PHEX, dos moléculas encargadas de la homeostasis de los grupos fosfato; la esclerostina, que es un inhibidor de la formación de hueso y la DMP-1. De este modo, también pueden ser una buena diana terapéutica, ya que la inhibición de la esclerostina podría favorecer la formación de hueso en personas con osteopenia u osteoporosis
La muerte de los osteocitos también puede activar la remodelación ósea. En un estudio realizado con animales se observó que la inmovilización puede llevar a la muerte de los osteocitos en 3 días, e implica la formación de osteoblastos en 2 semanas.
La importancia de los osteocitos en la salud ósea se puso de manifiesto en otro estudio en animales en el que se indujo la expresión dirigida de un receptor de la toxina de la difteria en ratones transgénicos y en ratones con genotipo salvaje. Ambos grupos de ratones fueron expuestos a toxina diftérica. En el caso de los ratones transgénicos este hecho determinó la muerte de una parte importante de los osteocitos y, como consecuencia, pudo observarse un incremento sustancial de la porosidad cortical y una proliferación de tejido adiposo en la médula ósea, que podría ser indicativo de que los osteocitos tienen un papel importante en la diferenciación de las CMM. Además, tanto la microarquitectura como la dureza óseas se vieron disminuidas en los ratones transgénicos.
El recambio óseo es un proceso dinámico que incluye diferentes conceptos. Uno de ellos es el modelado óseo, proceso de fortalecimiento y adaptación de las estructuras óseas que tiene lugar durante el crecimiento con el fin de prevenir daños. El remodelado óseo, por su parte, mantiene la integridad estructural ósea y su resistencia mediante la eliminación del hueso viejo o dañado –proceso que realizan los osteoclastos– que será reemplazado por nuevo tejido óseo sintetizado por los osteoblastos.
Una diferencia importante entre los procesos de modelado y remodelado óseos es que, mientras que en el remodelado es necesaria la presencia de una unidad básica multicelular (UBM), el modelado óseo tiene lugar sin la intervención de dicha unidad. La UBM es una unidad anatómica temporal compuesta por osteoblastos y osteoclastos que realiza el remodelado óseo.
Durante el proceso de recambio óseo, las diferentes células implicadas actúan de forma secuencial. Así, en la primera fase, los osteoclastos degradan al hueso que debe ser remodelado. Una vez acabada la actividad de los osteoclastos, los osteoblastos se depositan en el hueco generado y empiezan a fabricar nuevo tejido óseo. En primer lugar forman tejido osteoide, que posteriormente se mineraliza y termina produciendo el nuevo tejido óseo sobre el que quedarán depositadas las CRO. El recambio óseo puede tener lugar simultáneamente en diferentes lugares del esqueleto (múltiples UBM) de forma asincrónica, con lo que es debe existir algún tipo de mecanismo regulatorio local.
Cuando tienen lugar daños en el tejido óseo, como en el caso de las microfisuras, los osteocitos que mueren señalizan a la superficie ósea la necesidad de impulsar el desarrollo de osteoclastos –que eliminarán el hueso dañado– y osteoblastos –que generarán nuevo tejido óseo– a partir de sus precursores. De este modo, el proceso de recambio óseo recae primordialmente en la correcta interacción entre osteoblastos y osteoclastos.
Los osteoblastos tienen un papel principal en el recambio óseo, ya que generan nuevo tejido óseo y controlan la resorción ósea debido a su acción sobre la formación de los osteoclastos y su actividad. Por tanto, una diferenciación y/o funcionalidad alteradas de los osteoblastos puede ser causa de problemas óseos o relativos a su homeostasis.
La transformación de pre-osteoblasto hasta osteocito tiene una duración de unos 19 días, en los que se pasa por el estadio intermedio de osteoblasto. Este proceso puede dividirse en dos fases: la producción y composición de la matriz ósea, y la mineralización de ésta. Durante este proceso, los osteoblastos generan sustancias como las RANKL o M-CSF, que inducen la maduración de los osteoclastos a partir de sus precursores, o como la OPG, que la inhibe. De este modo, el sistema se autorregula de forma que la producción de nuevo hueso por parte de los osteoblastos será compensada por la degradación promovida por los osteoclastos.
Cuando se producen daños a nivel óseo, la muerte de osteocitos desencadena el desarrollo de los osteoclastos a partir de sus precursores, ya sea de forma directa o mediada por las CRO a través del ligando RANKL. Una vez los osteoclastos están activados, se inician los procesos de resorción ósea, potenciados por la acción de la colagenasa segregada por las CRO, que elimina el colágeno presente en la superficie ósea. En este momento, se liberan una serie de factores (como TGF-ß, BMP, activina, PDG, FGF, NCP, calcio o fosfato) que favorecen la producción de osteoblastos a partir de sus precursores. La liberación de estos mismos factores mencionados inhibe la acción de los osteoclastos (se trata de un mecanismo de autorregulación, ya que la propia actividad conlleva su inhibición). Los propios osteoclastos producen moléculas como la FphR4, que también favorecen el desarrollo de los osteoblastos a partir de sus precursores, que conlleva nueva formación de hueso que permite mantener la resistencia de la estructura ósea.
Dentro de estos mecanismos de regulación se pueden hallar algunas vías de inhibición. Por un lado, la osteoprotegerina (OPG) –segregada tanto por las CRO como por los osteoblastos– inhibe la acción de los osteoclastos. Por otra parte, la esclerostina producida durante el daño óseo inicial inhibe la formación de nuevo tejido óseo.
A nivel hormonal, la hormona paratiroidea (PTH) estimula la acción de la colagenasa, además del desarrollo de los osteoblastos; dicho desarrollo es también favorecido por la vitamina D. La calcitonina estimula la acción de los osteoclastos.
En conclusión, los osteoblastos tienen un importante papel en el recambio óseo, ya sea a nivel de la formación ósea como a nivel del desarrollo y la actividad de los osteoclastos. Los osteoblastos pueden presentar tres fenotipos diferentes, con distinta funcionalidad: cuboidales, CRO u osteocitos (en su estadio de desarrollo más avanzado). En todos estos fenotipos, los osteoblastos son esenciales en el mantenimiento de una resistencia ósea óptima mediante la regulación de la composición y mineralización de la matriz ósea y de la microarquitectura del hueso.
Actualmente, el mayor reto que cabe afrontar es el restablecimiento de la microarquitectura y la resistencia óseas una vez que éstas se han perdido.
