EASL 2010: Marcadores moleculares y serológicos de HVB como guías del manejo personalizado de los pacientes
En la práctica clínica, el manejo de los portadores del virus de la hepatitis B (HVB) debe orientarse a identificar la fase de la infección, establecer quiénes son los portadores con enfermedad hepática, definir a los individuos con riesgo de morbilidad relacionado con HVB, conocer qué pacientes requieren tratamiento y obtener pautas para una terapia personalizada. Es así como abre su exposición la Dra Maurizia Rossana Brunetto Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana, Unidad de Hepatología. Pisa, Italia, durante el último congreso realizado por la Asociación Europea del Estudio del Hígado en abril de este año en Viena, Austria.
La posibilidad de contar con técnicas que permiten la medición del ADN del HVB es una herramienta que favorece el cumplimiento de todos estos objetivos, al facilitar un mejor conocimiento de la biología del HVB. En los últimos años han surgido numerosos métodos de cuantificación del ADN HVB.
En la actualidad, se cuenta con algunos métodos de muy elevada sensibilidad, como el Cobas TaqMan 48 HBV de Roche y el Real Art HBV LC PCR de Abbot, ambos basados en la tecnología de PCR a tiempo real, y muy seguros y fiables para la cuantificación de la carga viral con un amplio rango (20-1,7 +08 HBV DNA UI/mL).
Hasta hace poco tiempo, el diagnóstico de la infección por HVB se realizaba mediante la determinación de 3 elementos: el HBeAg, que indicaba replicación, el HBsAg, que señalaba infección, y el anti-HBc Ig M, que sugería enfermedad. A partir del momento en que fue posible la cuantificación de la carga viral, se estableció que el límite de 2000 UI/mL era el que dividía a los sujetos portadores inactivos de HVB de aquéllos con HVB crónica, ya fueran estos últimos HBeAg positivos o negativos.
Sin embargo, en la práctica clínica la situación es más compleja, pues muchos pacientes con HVB crónica pueden cursar temporalmente con niveles de ADN HVB inferiores a 2000 UI, lo que los hace casi indistinguibles de los portadores inactivos. En estos casos de pacientes HBsAg/anti HBe positivos con infección inactiva debe te nerse en cuenta que la replicación viral y la enfermedad hepática pueden tener un patrón intermitente y que, además, el daño hepático en los portadores de HVB puede ser debido a factores diferentes del virus. Así pues, se debe considerar que niveles de ADN HVB inferiores a 2000 UI/mL y transaminasas normales en un momento puntual en un sujeto HBsAg/anti HBe positivo pueden no excluir la presencia de una HVB crónica asintomática, por lo que se debe realizar una monitorización periódica.
En sentido contrario, la presencia de un aumento de las transaminasas en individuos HBsAg/anti HBe positivos con niveles de ADN HVB persistentemente por debajo de 2000 UI/mL no excluye la presencia de una infección HVB inactiva. El uso de marcadores adicionales que permitieran identificar a estas dos subpoblaciones, como el índice IMx, podrían también ser de utilidad, aunque no se utilizan en la práctica diaria porque todavía no han sido validados.
Tanto el ADN HVB como el HBsAg son expresión del virión de HVB. Sin embargo, mientras que el ADN HVB presenta una relación directa con la replicación viral, el HBsAg expresa al virión y también una cantidad variable de partículas defectivas, cuyo número puede exceder al virión en un factor de 102 a 105.
El virión sí está participando de la replicación viral, pero estas partículas defectivas actúan en la transcripción de ADN o en la traducción de ARNm. Por lo tanto, una disminución en el nivel de ADN HVB expresa claramente una disminución en la replicación viral; sin embargo, una caída de los niveles de HBsAg puede indicar una menor replicación pero también una menor transcripción de ADN o traducción de ARNm.
En la actualidad, es posible medir el HBsAg con numero sos equipos comerciales (Elecays, de Roche; Architect de Abbott; ADVIA Centaur HBsAg de Bayer), a partir de una o múltiples diluciones de la muestra de sangre, con una excelente correspondencia entre todos ellos. Varios estudios realizados en Asia y en Europa han demostrado una clara correlación en los niveles de HBsAg durante las distintas fases de la historia natural de la HVB crónica (inmunotolerancia, inmuno-clearance, baja o nula replicación y HBeAg negativo), lo que sugiere que la cuantificación de los niveles de HBsAg podría ser útil para caracterizar mejor a los pacientes con HVB crónica, y podría ser de ayuda en la confección de futuras pautas de tratamiento (Nguyen, J Hepatol 2010; Jaroszewick, J Hepatol 2010).
En un estudio en el que se incluyeron 209 sujetos portadores de HVB genotipo D con HBeAg negativo/anti HBe positivo (Brunetto, AASLD 2009) se realizó un seguimiento a un año con el fin de caracterizar a los pacientes como portadores inactivos (n=56) o portadores activos. Entre estos últimos se identificó a aquellos que presentaban niveles de ADN HVB inferior o superior a 20.000 (UI/mL) (n=31 y n=122, respectivamente). Cuando se correlacionó estos grupos diferentes de pacientes con sus niveles de HBsAg, se observó que éstos eran significativamente menores en los portadores inactivos en comparación con los portadores activos y, dentro de este último grupo, los sujetos con una baja tasa de replicación presentaban niveles de HBsAg significativamente menores que los de alta tasa.
Los resultados de este estudio identificaron, pues, dos niveles de HBsAg que se correlacionaban muy bien con la fase de infección de HVB, es decir, con la presencia de infección activa (más de 1000 UI/mL) o inactiva (menos de 650 UI/mL), con muy buenos valores predictivos tanto negativos como positivos.
Combinando este hallazgo con los niveles de carga viral, se pudo establecer que los individuos que tenían menos de 1000 UI/mL de HBsAg y menos de 2000 UI/mL de ADN HVB presentaban una infección en fase inactiva, con una sensibilidad del 91,1% y una especificidad del 95,4%, con un VPP del 97,9% y un VPN del 96,7%.
En conclusión, los niveles séricos de HBsAg varían en las diferentes fases de la infección por HVB, siendo significativamente menores en los portadores inactivos. La combinación de la cuantificación puntual de los niveles séricos de HBsAg y de ADN HVB podría proporcionar con una alta certeza el diagnóstico de portador inactivo. Una vez identificados los pacientes portadores inactivos y portadores activos, es preciso definir cuáles son los sujetos portadores activos con riesgo de progresión de la enfermedad. Para ello, la carga viral continúa siendo el método de elección, al ser el que mejor se correlaciona con la tasa de replicación viral.
La determinación de los niveles de ADN HVB permite identificar qué pacientes deben ser tratados, predecir la respuesta al tratamiento, ajustar las dosis y la duración de la terapia, y monitorizar la eficacia y la respuesta. Por ejemplo, la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL), en virtud de los niveles de ADN HVB, define los criterios para no respuesta primaria (menos de un log de reducción tras 3 meses de terapia), respuesta parcial (viremia detectable tras 6-12 meses de terapia), respuesta virológica (viremia indetectable tras 12 meses de terapia) y rebrote virológico (aumento de un log tras el nadir) con el fin de optimizar el uso de los análogos nucleotides, reduciendo o manejando la aparición de resistencia farmacológica.
La indetectabilidad del ADN HVB, aún cuando es altamente sensible a los métodos de determinación actuales, no significa ausencia de virus circulantes y/o eliminación de la infección viral. Las mediciones puntuales de la carga viral son utilizadas como marcadores de la efectividad del tratamiento antiviral y de la persistencia de la respuesta, pero aún es necesario un marcador que identifique un efectivo control de la infección por HVB por parte del sistema inmune para poder suspender la terapia.
La monitorización de los niveles de HBsAg permitió observar que, en los pacientes tratados con IFN o con IFN/lamivudina, éstos disminuyen paralelamente a los niveles de ADN HVB, lo que sugiere un buen control de la replicación viral y de la infección. Por el contrario, en los tratamientos con lamivudina, los niveles de ADN HVB disminuyen, mientras que los de HBsAg se mantienen estables.
Cuando se analiza la correlación entre los niveles de HBsAg y la respuesta virológica hasta 6 meses después de finalizado el tratamiento, se observa que aquellos pacientes que mantienen la respuesta virológica son los que tuvieron una mayor caída en los niveles de HBsAg durante el tratamiento (Brunetto, Hepatology 2009). De modo similar, en el análisis de regresión logística se observó que los niveles de HBsAg al final de la terapia o su reducción con respecto a los niveles basales correlacionan significativamente con el clearance de HBsAg tres años después de la terapia, sugiriendo una clara vinculación con el control de la enfermedad.
En otro reciente estudio (Moucari, Hepatology 2009) se demostró que una disminución igual o superior a los 0,5 log10 UI/mL a los tres meses del tratamiento con interferón o una caída de 1 ó más log 10 UI/mL tras seis meses de terapia correlacionaron muy bien con RVS, mientras que el hecho de no alcanzar esos valores se asoció significativamente con fallo virológico. En consecuencia, se podría proponer el uso combinado de la determinación de ADN HVB y HBsAg cuantitativo con el fin de optimizar el manejo terapéutico de los pacientes con HVB. Una medición a las 12 semanas permitiría identificar a los sujetos no respondedores, en los cuales se podría sus pender el tratamiento con IFN o bien otro fármaco adyu vante. La medición a las 24 semanas con ambos métodos permitiría la optimización del tratamiento, al categorizar a los pacientes en respondedores rápidos -que deberían ser tratados durante 48 semanas- o respondedores lentos -en los que se debería extender el tratamiento o bien pasar a otra secuencia del mismo.
La disminución de los niveles de HBsAg fue significativamente superior en los pacientes que fueron tratados con IFN (155 UI/mes) que en los que recibieron lamivudina (7,7 UI/mes, p=0,022) y, por lo tanto, el tiempo medio necesario para la indetectabilidad del HBsAg fue muy inferior (5,4 vs. 10,6 años) (Manesis, Antiviral Therapy 2007). En un estudio observacional retrospectivo que incluyó pacientes que habían mantenido carga viral indetectable durante al menos 3 años con tratamiento con análogos nucleotides (Iavarone, EASL 2009) se midieron los niveles de HBsAg basalmente y cada 12 meses, observándose que los títulos medios de HBsAg disminuyeron progresivamente, aunque pocos pacientes alcanzaron el clearance completo del antígeno.
En conclusión, los niveles séricos de HBsAg varían en las diferentes fases de la infección por HVB. El uso combinado de los niveles de ADN HVB y HBsAg proporciona un diagnóstico más preciso de los sujetos portadores inactivos. La cuantificación de HBsAg sería una herramienta diagnóstica nueva y fiable que mejoraría, junto con la carga viral, el manejo de los pacientes con HVB crónica.
