UEGW 2010:Mecanismos e importancia de las interacciones medicamentosas fármaco-fármaco
La ciudad española de Barcelona fue la sede de la 18ava Semana de la United European Gastroenterology Federation (UEGW) durante el mes de octubre. En la capital de Cataluña, Christian Funck-Brentano, MD y PhD, Director del Centro de Investigación Clínica del Hospital St. Antoine y Profesor de Medicina y Farmacología Clínica del Centro Médico Universitario Pierre et Marie Curie, abordó el tema de los mecanismos de las interacciones medicamentosas y su relevancia para los pacientes.
Las interacciones medicamentosas entre fármacos se definen como las respuestas farmacológicas o clínicas a la administración de una combinación de fármacos que difieren de las respuestas que podrían haberse anticipado a partir de los efectos conocidos de cada uno de los fármacos por separado.
Las interacciones pueden ser perjudiciales, cuando el resultado supone toxicidad o pérdida de eficacia o pueden ser beneficiosas, cuando se producen sinergias, potenciación del efecto farmacocinético, mayor conveniencia, menor toxicidad o menor coste.
Su complejidad se ve reflejada en la enorme cantidad de referencias bibliográficas dedicadas a su estudio y en un reciente informe realizado en Holanda sobre 21277 pacientes hospitalizados, en el que se encontró que el 28% de ellos habían tenido algún tipo de interacción entre fármacos.
Por otro lado, lo más difícil es valorar a nivel individual, en el paciente concreto, la relevancia clínica/riesgo que puede suponer una determinación interacción. Recientemente se ha propuesto una clasificación (van Room et al) que tiene en cuenta dos factores: la potencial relevancia clínica de la interacción, clasificada de la A (efecto insignificante) a la F (muerte, arritmia ventricular o infarto de miocardio) y la calidad de la evidencia sobre la interacción, clasificada del 4 (recogida en un estudio controlado, publicado, con objetivos clínicamente relevantes) al 0 (estudios en animales o in vitro).
Lógicamente el peor de los casos es una interacción clasificada como F y 4, por sus graves consecuencias y el nivel de evidencia existente. (Drug Saf 2005;28:1131-1139)
Las potenciales dianas de la interacción entre dos fármacos son todas las etapas del ciclo del fármaco una vez que este ha sido administrado: absorción, biotransformación, distribución a los tejidos, secreción, excreción y acceso al lugar de acción. Esta presentación se va a centrar en la biotransformación.
Una vez que un fármaco llega al intestino, es absorbido a través del enterocito y pasa a la circulación portal que lo transporta al hígado. En el enterocito el fármaco puede ser metabolizado por el citocromo P3A5 y en algunos casos volver a ser secretado a la luz intestinal. Una vez en el hígado, se producen las principales reacciones metabólicas de transformación de los fármacos, en muchos casos asociados a isoenzimas de la familia del citocromo P450. En cualquiera de los pasos mencionados se puede producir una interacción entre fármacos que modifique en un sentido u otro el efecto de cada uno de ellos.
Así, la interacción entre un sustrato y un inhibidor puede dar lugar a un aumento de la concentración del sustrato, con un incremento de la toxicidad (si el fármaco es tóxico) o a una disminución de la eficacia (si el metabolito es activo). Cuando la interacción se produce entre un sustrato y un inductor, se produce el efecto contrario, una disminución de la cantidad del sustrato y con ello un aumento o disminución de la eficacia, dependiendo de que el producto activo sea el sustrato o un metabolito del mismo. Cuando la interacción se produce entre dos sustratos, se puede producir un gran número de interacciones en sentidos distintos.
La velocidad de formación de un metabolito depende tanto de la concentración del sustrato como del inhibidor, en sentidos diferentes: cuanto mayor es la concentración del sustrato, mayor es la velocidad de formación del metabolito, mientras que el aumento de la concentración del inhibidor tiene el efecto contrario. Otro factor que influye en la magnitud de la inhibición del metabolismo de un fármaco es la actividad inicial del enzima, de forma que cuanto mayor es esta, mayor es también la inhibición observada. Finalmente, a todo esto se suma la elevada variabilidad interindividual de la actividad de los enzimas responsables del metabolismo de los fármacos, que está determinada genéticamente.
Con esta situación tan compleja, ¿cómo debemos actuar? Siendo imposible tener en mente todas las posibles interacciones medicamentosas, es necesario tener claros algunos conceptos básicos y posteriormente saber manejar las bases de datos disponibles. Así, deben conocerse las vías metabólicas, la actividad del metabolito y el índice terapéutico. Además, se debe revisar en cada visita la historia de la medicación utilizada por el paciente y en la medida de lo posible, escoger fármacos que tengan poca posibilidad de interaccionar. Se debe sospechar de respuestas excesivas o demasiado pequeñas y también cuando aparece toxicidad. Finalmente, se debe saber donde consultar y encontrar información sobre interacciones entre fármacos.
Se debe determinar si la interacción entre fármacos es relevante o no desde el punto de vista clínico y se debe estimar el riesgo del paciente individual. Para ayudarnos en esta estimación debemos tener en cuenta primero si los cambios en la concentración del producto(s) activo(s) en el lugar de acción pueden tener consecuencias desde el punto de vista de la farmacodinamia del mismo.
Además debemos considerar la variabilidad/sensibilidad interindividual en la capacidad de metabolización, el índice terapéutico del producto activo en cuestión y la existencia o no de metabolitos tóxicos.
Por otra parte, existe un gran número de páginas útiles en la web a la hora de consultar sobre interacciones entre fármacos.
Finalmente, con toda la información disponible se debe tomar la decisión de continuar o no con el fármaco con el que se puede producir la interacción, cambiar a otro fármaco o modificar la dosis.
Las principales conclusiones que debemos tener en cuenta son las siguientes:
• las interacciones entre fármacos son frecuentes;
• muchas de ellas son estadísticamente significativas, pero clínicamente irrelevantes;
• la relevancia clínica aumenta si, en el paciente concreto, el fármaco que es diana de la interacción:
– tiene un índice terapéutico estrecho y baja biodisponibilidad;
– es metabolizado/transportado de forma preferente
por la vía inhibida;
• la amplitud/extensión de la interacción depende de las dosis de los fármacos (inhibición competitiva) y de la actividad enzimática inicial;
• no debemos confiar en nuestra memoria y debemos consultar los resúmenes de las características de los productos y las bases de datos y sitios especializados en la web.
