MSDA 2012 – Manejo de la dislipidemia: Coprescripción y fibratos
El año pasado, desde el 16 al 22 de mayo en la ciudad de Marrakech, Marruecos, se llevó a cabo la octava edición del MSDA, el Metabolic Syndrome, type II Diabetes and Atherosclerosis Congress. En la cita de carácter internacional médica se analizó el papel que juegan la coprescripción y los fibratos en el manejo de la dislipidemia.
La prevención de la enfermedad macrovascular es multifactorial. Además, tienen igual importancia: i) la reducción o el control de la presión arterial; ii) el control de la glucemia; iii) la inflamación; iv) los nuevos factores de riesgo; v) dislipidemia.
Para el control de los lípidos como primer objetivo las guías recomiendan el control del C-LDL con cambios en el estilo de vida y la administración de estatinas.
La co-administración de fibratos se realiza en el contexto de un control óptimo del C-LDL con estatinas y el buen control de otros factores de riesgo cuando están aumentados o reducidos otros lípidos, como en la dislipidemia aterogénica.
La combinación se debe realizar debido al incremento del riesgo que representa la dislipidemia aterogénica.
En el estudio TNT se observó que los sujetos con mayo- res niveles del C-HDL tuvieron el 39% de reducción de eventos cardiovasculares vs. los pacientes con menores niveles del C-HDL.
En el estudio PROVE-IT, en pacientes con síndrome coronario agudo tratados con estatinas y con C-LDL menores a 70 mg/ dl se observó que los sujetos con valores elevados de TG tuvieron una incidencia significativamente más alta de eventos a 30 días.
En el estudio ACCORD, según las guías de manejo de la dislipidemia se administraron estatinas a todos los pacientes para el control del C-LDL. En este estudio se observó que los pacientes con dislipidemia aterogénica y C-LDL controlado tuvieron 70% más de eventos, comparados con los pacientes sin dislipidemia aterogénica.
Las diferentes partículas de colesterol, HDL, LDL, IDL y VLDL son tratables con estatinas, aunque estas drogas tienen mas potencias para reducir el C-LDL. Los inhibidores de la CETP actúan fundamentalmente sobre la HDL y los fibratos y niacina sobre las partículas más grandes como IDL y VLDL o TG.
El colesterol periférico es atraído hacia la C-HDL, donde se esterifica y es llevado al hígado para su excreción biliar o su reutilización.
La CETP (Cholesteryl ester transfer Protein) transporta TG hacia la C-HDL y lleva colesterol esterificado a las IDL y VLDL. (1).
Si se inhibe la CETP se logra aumentar la cantidad de la C-HDL. Por lo tanto, cuanto más C-HDL haya en circulación mayor cantidad de colesterol será transportado desde la periferia (que incluye el endotelio vascular) hacia el hígado, o bien intercambiando por TG en la HDL también para ser transportado al hígado.
La investigación de torcetrapib —droga inhibidora de la CETP— fue suspendida debido a efectos adversos serios, tal como el incremento de la muerte cardiovascular.
El estudio en fase III con dalcetrapib fue suspendido por ineficacia de la droga sobre la elevación de la HDL. Anacetrapib es el único inhibidor de la CETP que sigue siendo estudiado.
En relación con la niacina, en el estudio AIM-HIGH, recientemente publicado y llevado a cabo en pacientes con enfermedad coronaria, vascular periférica o cerebrovascular con dislipidemia aterogénica (C-HDL es menor que 50/50 mg/dl y TG es mayor que 150 hasta 400 mg/dl), se comparó la eficacia de niacina de liberación prolongada 1500 a 2000 mg/día vs. placebo.
Todos los pacientes recibieron simvastatina 40 a 80 mg/ día, más ezetimibe 10 mg/día si era necesario, para mantener el C-LDL entre 40 y 80 mg/dl. El estudio fue suspendido después de 3 años por falta de eficacia de la niacina (NEJM 2011).
En el estudio FIELD, en pacientes con dislipidemia aterogénica fenofibrato mostró poder para reducir significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares (2).
En un metaanálisis de diferentes ensayos clínicos con fibratos se observó que estas drogas redujeron el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con dislipidemia aterogénica, pero no fue así en la población total de los estudios o en los pacientes sin este tipo de dislipidemia.
En el estudio ACCORD se evaluó la eficacia de la combinación de fenofibrato 160 mg + simvastatina 20-40 mg vs. simvastatina en pacientes diabéticos. A 8 años de seguimiento no se observaron diferencias en la incidencia de eventos cardiovasculares entre ambos tratamientos (HR 0.92; IC 95% 0.79-1.08, p=0.32).
Sin embargo, cuando se analizó el efecto de la combinación —según la presencia, o no, de dislipidemia aterogénica— se observó el 70% de aumento en los eventos cardiovasculares en pacientes con dislipidemia aterogénica tratados con simvastatina en monoterapia, comparados con los pacientes sin dislipidemia aterogénica, y que la combinación fenofibrato + simvastatina redujo 31% el incremento.
Se agregaron los datos del estudio ACOORD al metaanálisis antes citado, dando por resultado que la administración de fibratos en combinación con estatinas redujo 35% la incidencia de eventos cardiovasculares (OR 0.65; IC 95% 0.54-0.78).
En el metaanálisis se analizaron los subgrupos de pacientes con dislipidemia aterogénica que se beneficiaron con fibratos, encontrándose también que fueron beneficiados —con fibratos en monoterapia o en combinación— los pacientes con o sin diabetes, en prevención primaria o secundaria.
En el estudio ACCORD se observó que la combinación fenofibrato + simvastatina tuvo la misma incidencia de efectos adversos que la administración de simvastatina sola (incremento de CPK, miopatías, hepatitis, eventos adversos serios atribuibles a la medicación).
En la década pasada la utilización de fibratos se incrementó significativamente, especialmente la de fenofibrato. Con el incremento de la administración de esta droga se comenzó a observar que en los pacientes tratados con fenofibrato se elevaba la concentración de creatinina plasmática, particularmente en sujetos con alteración de la función renal (3).
En otro artículo observacional poblacional se concluye que los nuevos fibratos, administrados en ancianos, se asocian con aumento de creatinina, de hospitalizaciones y de consultas al nefrólogo. No se detectó efecto sobre diálisis en trasplantados de riñón, y no se detectaron muertes por insuficiencia renal aguda, ni se observó incremento de la mortalidad total (4).
En el estudio ACCORD, en el grupo tratado con fenofibrato se observó que el 28% de las mujeres tuvo valores de creatinina mayor que 1.3 mg/dl vs. 19%; p es menor que 0.001; y en hombres, el 37% con creatinina es mayor que 1.5 mg/dl vs. 19% p es menor que 0.001 (NEJM 2010).
En un análisis post–terminación del estudio FIELD se observó que los niveles de creatinina aumentados duran- te el tratamiento retornaron rápidamente a la normalidad una vez suspendida la administración de fenofibrato.
Además, el filtrado glomerular a largo plazo se preservó en los pacientes diabéticos, y no se constataron casos de daño renal permanente.
Fenofibrato redujo significativamente la progresión de la albuminuria y disminuyó el riesgo de pérdida de la función renal.
De todas las drogas para tratar el col-no-LDL (ácido nicotínico, ácidos omega 3, inhibidores CETP) los fibratos fueron los únicos que mostraron poder para reducir la incidencia de eventos cardiovasculares, sobre todo en pacientes con dislipidemia aterogénica.
La morbimortalidad de la enfermedad macrovascular se redujo significativamente con la administración de estatinas a través de un amplio espectro de pacientes, pero hasta el 65% de los eventos cardiovasculares no pudieron ser prevenidos, por lo cual, los subgrupos de pacientes continuaron en alto riesgo de sufrir eventos.
La administración de estatinas + fenofibrato vs. estatinas redujo entre el 25% y el 30% la incidencia de eventos cardiovasculares en pacientes con óptimos valores del C-LDL.
La población objetivo de la combinación fenofibrato + estatinas fueron los pacientes con dislipidemia aterogénica, tal como la población diabética.
Referencias:
1. Barter PJ, et al. Am J Cardiol 2009; 104: 10E-15E
2. Keech AC, et al. Lancet 2005; 366: 1849
3. Attridge RL, et al. Journal of Clinical Lipidology 2012; 6: 19
4. Ann Intern Med 2012;156:560
