Congreso EULAR- Caracterización de los biológicos inhibidores del TNF: Perspectiva clínica
En la ciudad de Madrid, España se realizó el Congreso Anual de la Liga Europea contra el Reumatismo: Desentrañando la inmunogenicidad.
Comparando tres cohortes de pacientes con diagnóstico de AR en 1999, 2003 y 2007 el cruzamiento de los datos de los Registros Nacionales de Reumatología y de Pensiones por enfermedad e invalidez de Suecia permite apreciar que, si bien persiste un hiato entre el estado de salud de los pacientes con AR y la población general, ese hiato ha disminuido; es decir, que la salud de los pacientes con AR ha mejorado en relación con los años previos.
La información proveniente de los registros también muestra que, a diferencia de lo que ocurre con la osteoartritis, la incidencia de cirugía de remplazo articular (y también de sinovectomías) muestra una tendencia decreciente a lo largo del tiempo en pacientes con artritis inflamatoria, y la tendencia es consistente en todos los grupos de edad, en ambos géneros y en distintas articulaciones.
Estos datos reflejan el empleo de mejores estrategias terapéuticas, así como la disponibilidad de mejores drogas.
Los datos del cambio del estado de salud en la población con AR de la ciudad de Oslo (Noruega) también reflejan mejorías progresivas a lo largo del tiempo, de modo que, por ejemplo, cada 100 pacientes con AR se han obtenido 5 años más de vida corregida por calidad entre 1994 y 2009.
Estos sólo son algunos ejemplos de lo que se ha logrado en los últimos años en el tratamiento de la AR.
El registro danés DANBIO recoge una amplia variedad de datos de todos los pacientes, principalmente con AR —pero también con artritis psoriásica y espondiloartritis— tratados con agentes biológicos en la práctica clínica.
La información de este registro indica que adalimumab es significativamente superior a infliximab con respecto a una serie de variables de eficacia; también se observó la superioridad de etanercept sobre infliximab, aunque no en todas las variables, y una tendencia a la superioridad de adalimumab sobre etanercept.
Por supuesto que este tipo de estudios está expuesto a una serie de sesgos, como el hecho de que al estar infliximab disponible con anterioridad la población tratada probablemente tenía AR más severa y refractaria que la tratada posteriormente, cuando ya estaba disponible adalimumab. .
En el subgrupo de pacientes en los cuales se evaluaron anticuerpos anti infliximab se observó que ocurrieron acontecimientos adversos en el 80% de los sujetos positivos para anticuerpos antidroga vs. el 7% en los que no los tenían. Ocurrieron 14 reacciones a la infusión en los pacientes positivos vs. ninguna en los negativos.
Los pacientes con anticuerpos antidroga mostraron mayor proporción de abandono del tratamiento por acontecimientos adversos, pero no por falta de eficacia, en comparación contra los pacientes sin anticuerpos antidroga.
En todos los prospectos de los inhibidores del TNF se menciona que en los ensayos clínicos controlados ocurrieron anticuerpos antidroga en una pequeña proporción de pacientes, pero en la mayoría de los casos no se distingue entre anticuerpos neutralizantes y no–neutralizantes.
Los resultados de las determinaciones de anticuerpos no fueron comparables entre distintos productos (diferentes métodos). Dentro de un mismo producto las tasas variaron según la enfermedad tratada, el uso de monoterapia vs. terapia combinada, y la dosis.
En los prospectos también se describe alguna asociación entre anticuerpos antidroga y eficacia con infliximab y adalimumab, y bajos niveles de droga con certolizumab.
En relación con la seguridad, sólo en el caso de infliximab y golimumab se describe asociación entre la presencia de anticuerpos antidroga y acontecimientos adversos (reacciones a la infusión/inyección).
Potencialmente, los anticuerpos antidroga pueden formar complejos inmunes con la droga y provocar reacciones a la infusión/inyección.
También pueden reducir los niveles de droga o su capacidad de unión llevando a la disminución de la eficacia.
Con respecto a infliximab se ha encontrado que la presencia de anticuerpos anti infliximab generalmente se asocia con reducción de las concentraciones séricas de infliximab, disminución de la respuesta clínica a infliximab y aumento de los acontecimientos adversos.
En una de las primeras publicaciones sobre este tema se describió que la proporción de pacientes con respuesta EULAR a infliximab era muy superior en sujetos sin anticuerpos antidroga, en comparación contra los pacientes positivos para anticuerpos anti infliximab.
A la inversa, los niveles de anticuerpos anti infliximab eran inferiores en los pacientes con respuesta EULAR a la droga.
Por último, la media del nivel sérico de infliximab en el valle a las 8 semanas de la administración de 3 mg/kg fue significativamente inferior en los pacientes con anticuerpos antidroga, en comparación contra los sujetos con ausencia de anticuerpos (0.2 mg/l vs. 1.5 mg/l; p menor que 0.001).
En otro estudio en pacientes con AR tratados con infliximab durante un año 9/85 desarrollaron reacciones a la infusión, y todos tenían anticuerpos anti infliximab detectables; el nivel de anticuerpos anti infliximab fue significativamente mayor en los pacientes con reacciones a la infusión, en comparación contra los pacientes sin reacciones.
En el caso de infliximab estos datos permiten concluir que, efectivamente, la presencia de anticuerpos antidroga condujo a reacciones a la infusión y disminuyó la eficacia.
La presencia de anticuerpos antiadalimumab puede asociarse con niveles séricos bajos, o indetectables, de adalimumab en el valle, y reducción de la respuesta clínica.
Sin embargo, la asociación entre anticuerpos antidroga contra adalimumab y los acontecimientos adversos no ha sido bien documentada.
En un estudio —que incluyó 272 pacientes con AR tratados con adalimumab y seguidos durante 3 años— se observó el desarrollo de anticuerpos antiadalimumab en el 18% a las 28 semanas y en el 28% a los 3 años.
No todos los pacientes que desarrollaron anticuerpos antidroga mostraron pérdida de la respuesta, pero el 38% de los pacientes positivos para anticuerpos antiadalimumab interrumpió el tratamiento por falla terapéutica, en comparación contra el 14% de los negativos para anticuerpos antidroga.
Según la presencia de anticuerpos antidroga la estratificación de los pacientes mostró la proporción que alcanzó una actividad mínima de la enfermedad (DAS 28 menor que 3.2) en forma sostenida fue: i) máxima en el grupo sin anticuerpos detectables antiadalimumab; ii) mínima en los pacientes con altos niveles de anticuerpos antidroga; iii) e intermedia en sujetos con niveles más bajos de anticuerpos (1).
Del mismo modo, la mediana de la concentración sérica de adalimumab fue: i) máxima en ausencia de anticuerpos; ii) mínima en presencia de altos títulos; iii) intermedia en presencia de títulos más bajos de anticuerpos antiadalimumab.
Estos resultados indicaron que en el caso de adalimumab la presencia de anticuerpos antidroga disminuyó los niveles de droga y redujo la eficacia clínica.
En el caso de etanercept los anticuerpos antidroga no fueron neutralizantes y generalmente no tuvieron impacto sobre los niveles séricos de etanercept en el valle, la respuesta clínica, ni los acontecimientos adversos.
No obstante, se ha observado que los niveles séricos bajos de etanercept en el valle se asociaron con menor respuesta clínica.
En un estudio en 222 pacientes con AR se detectaron anticuerpos antietanercept (todos no–neutralizantes) en 12/214 pacientes (5.6%); en 7 de esos 12 los títulos fueron menor que 1:50.
A la semana 24, las tasas de respuesta ACR 20, ACR 50 y ACR 70 fueron numéricamente inferiores en el grupo de pacientes con anticuerpos antidroga, en comparación contra la población total (50% vs. 63%, 17% vs. 36%, y 0 vs. 14%, respectivamente.
Otro estudio encontró una asociación significativa entre la respuesta clínica y los niveles séricos de etanercept (coeficiente de regresión 0.54, IC 95% 0.21–0.86, p es igual a 0.001).
En el grupo de pacientes con buena respuesta EULAR la media de la concentración sérica de etanercept fue 3.78 mg/l, en el grupo con respuesta moderada fue 3.10 mg/l, y en pacientes que no respondieron fue 2.80 mg/l.
La estratificación de los pacientes según los niveles séricos de etanercept mostró claramente mejores tasas de respuesta con concentraciones altas, en comparación contra las más bajas.
El estudio más reciente encontró que las concentraciones séricas de etanercept a los 3 meses de tratamiento permitieron predecir la respuesta clínica a los 6 meses.
Los pacientes con respuesta EULAR (buena y moderada) a los 6 meses tuvieron niveles séricos de etanercept significativamente más elevados que los sujetos sin respuesta (p es igual a 0.03); y los pacientes con niveles séricos de etanercept por encima de 3.1 mcg/ml a los 3 meses, a los 6 meses exhibieron tasas de respuesta significativamente más altas (p es igual a 0.02) que los pacientes con niveles séricos por debajo de 3.1 mcg/ml a los 3 meses (2).
Las bajas concentraciones séricas de etanercept podrían explicar la ausencia de respuesta, y sugieren que los pacientes con bajos niveles séricos de etanercept podrían beneficiarse con el aumento de la dosis de etanercept o con una interrupción más precoz del tratamiento.
Estos resultados indicaron que, aunque en general no se asociaron con la presencia de anticuerpos antidroga, los bajos niveles de etanercept se asociaron con disminución de la eficacia clínica.
Por último, se ha demostrado que el uso concomitante de inmunosupresores (metotrexato, azatioprina y 6-mercaptopurina) con inhibidores del TNF redujo la frecuencia de formación de anticuerpos antidroga.
Metotrexato pudo tener un efecto favorable sobre la supervivencia con la droga, los acontecimientos adversos y la pérdida de efecto en pacientes que recibieron inhibidores del TNF; esto fue más prominente en los pacientes que recibieron infliximab; mientras que no hubo una tendencia clara en los tratados con etanercept.
La aparente capacidad de metotrexato para reducir la inmunogenicidad ha sido reportada en asociación con infliximab, adalimumab, golimumab y certolizumab en pacientes con AR, artritis psoriásica, psoriasis y enfermedad de Crohn.
Los resultados reportados mostraron una relación inversa entre la dosis de metotrexato concomitante y la tasa de aparición de anticuerpos antidroga inhibidora del TNF (3).
La asociación entre el uso de metotrexato y la inducción de anticuerpos antietanercept no está clara en la AR.
Se han propuesto varios algoritmos para el manejo de pacientes con falla terapéutica primaria/secundaria a los inhibidores del TNF. Uno de ellos (4) sugiere que, ante la falta de respuesta se determinen tanto los niveles de la droga como la presencia de anticuerpos antidroga.
En ausencia de anticuerpos antidroga, pero con niveles subóptimos de droga, la indicación es aumentar la dosis del inhibidor del TNF.
En presencia de anticuerpos antidroga se recomienda cambiar a otro inhibidor del TNF, independientemente de los niveles de droga.
Finalmente, si los niveles del inhibidor del TNF fuesen óptimos, y negativos los anticuerpos antidroga, se sugiere cambiar a otro biológico con distinto mecanismo de acción, ya que la inhibición del TNF parece no ser eficaz en estos pacientes en particular.
En un estudio que usó otro algoritmo algo más complejo se encontró que los pacientes con AR que siguieron el algoritmo obtuvieron tasas de respuesta significativamente más elevadas (88% vs. 49%; p menor que 0.001) y tasas de baja actividad de la enfermedad también significativamente superiores (69% vs. 19%; p menor que 0.001) al cabo de un año, en comparación contra los pacientes que siguieron otras estrategias terapéuticas.
En síntesis:
• La inmunogenicidad ocurre con todos los biológicos, pero el mecanismo no es bien comprendido.
• Los anticuerpos antidroga son uno de los factores de riesgo que llevan a bajos niveles de droga.
• Los niveles de la droga parecen correlacionar más consistentemente con la respuesta clínica que los anticuerpos antidroga.
• Metotrexato tiene un rol en la reducción de la formación de anticuerpos antidroga.
• La utilidad de la determinación y la monitorización de los anticuerpos antidroga y los niveles de droga no han sido validados para su uso en la práctica clínica.
• En ausencia de evaluación sistemática de la inmunogenicidad las tasas de discontinuación de una droga en los registros pueden deberse a diversas causas.
• Las causas de pérdida de la eficacia incluyen:
– falta de adherencia;
– ¿predisposición genética?
– brote de la enfermedad (¿carga del TNF?),
– régimen subóptimo (por ejemplo, monoterapia);
– inmunogenicidad.
Referencias
1 Bartelds GM, et al. Development of antidrug antibodies against adalimumab and association with disease activity and treatment failure during longterm follow-up. JAMA: The Journal of the American Medical Association 305, 1460–8 (2011).
2 Daïen CI, et al. Etanercept concentration in patients with rheumatoid arthritis and its potential influence on treatment decisions: a pilot study. The Journal of Rheumatology 39, 1533–8 (2012).
3 Krieckaert CL, Nurmohamed M T & Wolbink GJ. Methotrexate reduces immunogenicity in adalimumab treated rheumatoid arthritis patients in a dose dependent manner. Annals of the Rheumatic Diseases 71, 1914–5 (2012).
4 Vincent FB, et al. Antidrug antibodies (ADAB) to tumour necrosis factor (TNF)-specific neutralising agents in chronic inflammatory diseases: a real issue, a clinical perspective. Annals of the Rheumatic Diseases 72, 165–78 (2013).
