Panorama de la resistencia en Gram negativos: OXA-48, ¿una preocupación creciente?
En el marco del 29th European Congress of Clinical Microbiology & Infectious Diseases (ECCMID 2019) realizado en Amsterdam en abril de 2019, el doctor David Livermore , Professor in Medical Microbiology, Norwich Medical School, Norwich, United Kingdom presentó esta ponencia relacionada con la resistencia a Gram negativos.
En los últimos años los carbapenémicos han sido los antibióticos líderes en la lucha contra las infecciones causadas por Enterobacteriaceae. Sin embargo, su utilidad está siendo amenazada por la proliferación mundial de β-lactamasas con amplias capacidades hidrolíticas. Dentro de ellas, las carbapenemasas constituyen un verdadero desafío. Las carbapenemasas adquiridas pertenecen a 3 de las 4 clases conocidas de β-lactamasas: clase A (KPC), clase B (metalo-β-lactamasas, como VIM, NDM, IMP, etc.), clase C ( CMY, DHA ,FOX, etc.) y clase D (familia OXA, entre las que se incluye las enzimas OXA-48).1-3
Las carbapenemasas son enzimas muy complejas, pero a su vez son muy diferentes entre sí. La KPC es activa frente a casi todos los antibióticos β-lactámicos, con la única excepción de la temocilina, y es inhibida por avibactam y varbobactam. La OXA-48 es escasamente activa frente a ceftazidima, cefepime o aztreonam, y es inhibida por avibactam. Las metalo-β-lactamasas (NDM, VIM, IMP) son inactivas frente a aztreonam y son inhibidas por quelantes de zinc y por los ácidos dicarboxílicos. 1, 4-8
Desde el punto de vista epidemiológico también existen diferencias, ya que predominan diferentes carbapenemasas en diversas regiones: en Argentina, Brasil, China, Colombia, Grecia, Italia y México hay mayor prevalencia de KPC, en Alemania, Argelia, Egipto, España, Francia, Libia,Marruecos, Rumania, Sahara Occidental, Sudáfrica, Túnez y Turquía predomina la OXA-48, en India , Malasia, Pakistan y Singapur es más frecuente la NDM, en Australia IMP , en Arabia Saudita, Israel , Jordania y Reino Unido formas mixtas.
La familia de las penicilinasas de tipo OXA es muy amplia, e incluye diferentes clusters, con diversas características. El grupo de las OXA-1 está constituido por penicilinasas, las cuales pueden ser susceptibles a clavulánico o tazobactam. El cluster de las OXA-2 incluye penicilinasas y mutantes de espectro extendido (BLEE), como por ejemplo, la OXA-15. El grupo de las OXA-10 incluye enzimas de amplio espectro, también BLEE (OXA-11, -14, -16, -17). El cluster que agrupa a las OXA-23, -40, -51, y 58 está compuesto por carbapenemasas activas frente a Acinetobacter. Por último, las enzimas de tipo OXA-48 son carbapenemasas, algunas de ellas, activas también frente a cefalosporinas.
El cluster OXA-48 fue descripto inicialmente en el año 2001, en Turquía, a partir de un aislamiento de Klebsiella pneumoniae. Este cluster probablemente sea derivado de una enzima cromosómica de Shewanella spp, un bacilo Gram negativo no fermentador acuático, inofensivo para el hombre. Entre los años 2006 y 2007 se produjo un brote en el Hospital Universitario de Estambul, con 39 casos, ocasionados por dos clones diferentes. En el año 2007 se identificó en India una enzima, que se denominó OXA-181, estrechamente relacionada con la OXA-48, aunque con algunas diferencias genéticas. En el año 2010, OXA-48 ya se había diseminado ampliamente, con reportes en Turquía, Egipto, Líbano y Bélgica. La mayoría de los aislamientos tenía el plásmido 70-kb IncL/M, con el componente Tn1999.
La identificación de carbapenemasas OXA-48 ha sido muy poco frecuente en los Estados Unidos. Según un reporte del CDC, en el período comprendido entre los años 2010 y 2015, solamente se reportaron 43 casos en 19 estados.
Esto contrasta claramente con la frecuencia de aislamientos con carbapenemasas de tipo KPC, la cual ha sido descripta en la mayoría de los estados, con una tasa de incidencia de 2,93 casos/100.000 habitantes, lo cual implica aproximadamente 4.500 casos anuales.
En el Reino Unido, por el contrario, OXA-48 ha exhibido un crecimiento mayor al de otras carbapenemasas, como KPC o NDM, desde que en los años 2008 y 2009 comenzaron a reportarse un creciente número de casos. Algo similar ocurre en Francia.
En un estudio llevado a cabo en 15 centros de Arabia Saudita se evaluaron las carbapenemasas identificadas en 126 pacientes con infecciones por Enterobacteriaceae, observándose a través de la caracterización molecular que OXA-48 fue la enzima responsable en la mitad de los casos.
En un trabajo realizado en un laboratorio de referencia del Reino Unido se analizaron 741 aislamientos de Enterobacteriaceae productoras de enzimas tipo OXA, procedentes de 111 laboratorios, entre los años 2007 y 2014. El microorganismo más frecuente fue Klebsiella pneumoniae (55%), seguido de Escherichia coli (29%) y Enterobacter (9%). La enzima OXA-48 fue la más prevalente (67%), aunque se registró un 19% de casos de OXA-181, mayormente relacionados con inmigrantes provenientes de India o Pakistán. Un 9% fueron OXA-232. El estudio de secuenciación mostró que en Klebsiella pneumoniae había mucha diversidad clonal, siendo el más frecuente el ST14 (16%), mientras que en Escherichia coli existía menos dispersión, con claro predominio del clon ST38 (46%). Un 63% de los aislamientos tenía el clásico plásmido IncL/M, mientras que el resto tenía tipos desconocidos.
Para el análisis de la sensibilidad, se excluyeron aquellos aislamientos productores de metalo-β-lactamasas /NDM, VIM). Se observó que un 32,5% de las cepas permanecían con susceptibilidad a ceftazidima (el 67,5% restante era productor de BLEE). La susceptibilidad a carbapenémicos era relativamente baja (meropenem 57,2%, imipenem 44,7%). Gentamicina tuvo una susceptibilidad del 47,2%; frente a 76,5% de amikacina, ciprofloxacina 31,8% y tigeciclina 43,8%. Colistina mantuvo buenos niveles de susceptilidad (91,2%).
La presencia de aislamientos productores de OXA-48 es difícil de detectar, debido a que la CIM para carbapenémicos permanece a menudo baja, y aquellas cepas no productoras de BLEE o AmpC continúan siendo susceptibles a las cefalosporinas de tercera o cuarta generación. Por lo tanto, debe sospecharse la presencia de OXA-48 si un aislamiento tiene reducida susceptibilidad a carbapenémicos y alto nivel de resistencia a temocilina o piperacilina-tazobactam.
En un estudio basado en un modelo animal se evaluó la actividad de ceftazidima, doripenem y ertapenem frente a infecciones por Klebsiella pneumoniae productora de OXA-48, en comparación con aquellas cepas no productoras de OXA-48. Se observó que la respuesta frente a los carbapenémicos fue significativamente inferior en el grupo productor de OXA-48, mientras que para ceftazidima no hubo diferencias entre las cepas OXA-48 positivas y negativas.
Esto fue confirmado en un estudio que analizó un brote intrahospitalario de Klebsiella pneumoniae productora de OXA-48, en Francia. En 3 de 5 pacientes tratados con carbanémicos la evolución no fue buena, a pesar de que CIM para este grupo era baja.
Dos pequeños estudios, uno llevado a cabo en España, con 40 pacientes, y otro en Turquía, con 36 pacientes, evaluaron la evolución de sujetos con bacteriemias por Enterobacteriaceae productora de OXA-48, luego del tratamiento con carbapenémicos, a menudo asociados con colistina y/o aminoglucósidos. En ambos estudios la mortalidad a 28-30 días fue del 50%.
Entre las nuevas opciones de tratamiento, ceftazidima/avibactam ha sido evaluado en un estudio que analizó 333 cepas de Enterobacteriaceae productoras de OXA-48. Los resultados mostraron que la adición de avibactam restauraba claramente la actividad de ceftazidima frente a estos aislamientos, en razón de su actividad frente a la presencia de BLEE.
En un estudio clínico se evaluaron 57 pacientes con infecciones graves por Klebsiella pneumoniae productora de OXA-48 tratados con ceftazidima/avibactam. El promedio de edad era de 64 años (rango 26-86), y el 77% eran hombres. El 54% de los pacientes tenía criterios de sepsis, y la mediana de APACHE II era 24. Menos de un 20% de los aislamientos eran susceptible a fosfomicina, amikacina o tigeciclina. El 75% era susceptible a colistina, y el 100% a ceftazidima/avibactam. En cuanto a los resultados, 49 pacientes de los 57 pacientes tratados con ceftazidima/avibactam sobrevivió, mientras que entre los 8 pacientes que fallecieron, 7 de ellos habían recibido monoterapia.
En conclusión, las carbapenemasas de tipo OXA constituyen una familia de gran diversidad dentro de la clase D. Las enzimas OXA-48 son una parte pequeña, pero de creciente importancia en Medio Este, Francia, España, Alemania y Turquía, entre otros países. Se caracterizan por generar infecciones severas, y de difícil tratamiento. Ceftazidima/avibactam aparece como una buena alternativa, tal como lo demuestran los trabajos publicados.
Referencias
1- Bush K, Fisher JF. Epidemiological expansion, structural studies, and clinical challenges of new β-lactamases from gram-negative bacteria. Annu Rev Microbiol2011; 65: 455-78.
2- Bush K. The ABCD’s of β-lactamase nomenclature. J Infect Chemother2013; 19(4): 549-59.
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4- Adams-Haduch JM, Potoski BA, Sidjabat HE, et al. Activity of temocillin against KPC-producing Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli. Antimicrob Agents Chemother2009; 53(6): 2700-1.
5- Bush K. A resurgence of β-lactamase inhibitor combinations effective against multidrug-resistant Gram-negative pathogens. Int J Antimicrob Agents2015; 46(5): 483-93.
6- Poirel L, Héritier C, Tolün V, Nordmann P. Emergence of oxacillinase-mediated resistance to imipenem in Klebsiella pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother2004; 48(1): 15-22.
7- Oueslati S, Nordmann P, Poirel L. Heterogeneous hydrolytic features for OXA-48-like β-lactamases. J Antimicrob Chemother2015; 70(4): 1059-63.
8- Lagacé-Wiens P, Walkty A, Karlowsky JA. Ceftazidime-avibactam: an evidence-based review of its pharmacology and potential use in the treatment of Gram-negative bacterial infections. Core Evid2014; 9: 13-25.
