Prediabetes 2011: Posibles beneficios del uso temprano de insulina en la disglucemia
Entre el 6 y 9 de abril se celebró el 4th International Congress on Prediabetes and the Metabolic Syndrome en la ciudad de Madrid, España. Allí, el Dr. Hertzel Gerstein, de la McMaster University y del Hamilton Health Sciences, de Ontario, Canadá, enfocó su exposición en los posibles aspectos positivos del tratamiento con insulina en caso de disglucemia.
¿Se puede comenzar con el interrogante sobre qué significan los niveles altos de glucosa / HbA1C?
En personas sin diabetes, tanto hombres como mujeres, los valores de glucosa plasmática en ayuno aumentan levemente a medida que progresa la edad, pero manteniéndose dentro del estrecho rango normal.
Fisiológicamente, los carbohidratos ingeridos con la dieta son catabolizados a monosacáridos en el sistema digestivo para ser absorbidos ingresando consecuentemente en el sistema venoso portal.
El principal monosacárido es la glucosa, que puede ingresar a los órganos terminales (sistema nervioso central, tejido muscular, tejido graso e hígado) gracias a la acción de la insulina, una hormona secretada por las células ?-pancreáticas. En consecuencia, si la glucosa plasmática fuese alta existirá insuficiente efecto insulínico actuando sobre los órganos terminales.
Ahora bien, ¿qué niveles de glucosa/HbA1C promueven resultados/efectos cardiovasculares?
Todavía persiste incertidumbre sobre la magnitud de la asociación de la diabetes mellitus y la concentración de la glucosa plasmática en ayuno con riesgo de enfermedad coronaria y de los principales subtipos del ACV.
The Emerging Risk Factors Collaboration realizó un metaanálisis de registros individuales de diabetes, concentración de glucosa plasmática en ayuno y otros factores de riesgo en sujetos sin enfermedad vascular inicial a partir de estudios en dicha institución.
Los resultados mostraron que la diabetes confirió aproximadamente un exceso de riesgo doble para un amplio rango de enfermedades vasculares, independientemente de otros factores de riesgo convencionales.
En personas sin diabetes, la concentración plasmática de glucosa en ayuno estuvo asociada en forma modesta y no–lineal con el riesgo de enfermedad vascular. (1)
En un estudio de la The Emerging Risk Factors Collaboration se calcularon los hazard ratios (HR) para mortalidad por causa específica según el estatus de diabetes basal o el nivel de glucosa en ayuno a partir de datos de participantes individuales sobre 123.205 muertes entre 820.900 personas en 97 estudios prospectivos.
Después de ajustar por edad, sexo, estatus de fumador e IMC en los pacientes con diabetes, en comparación con las personas sin diabetes los HR fueron: 1.80 (IC 95%: 1.71-1.90) para mortalidad por cualquier causa; 1.25 (IC 95%:1.19-1.31) para mortalidad por cáncer; 2.32 (IC 95%: 2.11-2.56) para mortalidad por causa cardiovascular, y 1.73 (IC 95%: 1.62-1.85) para la mortalidad por otras causas.
En conclusión, se puede decir que sumada a la enfermedad vascular, la diabetes está asociada con mortalidad sustancialmente prematura por varios tipos de cáncer, enfermedades infecciosas, causas externas, daño intencional autoinfligido y enfermedades degenerativas, independientemente de varios factores mayores de riesgo.
Selvin E, et al. (N Engl J Med 2010) realizaron un estudio en el cual se comparó el valor pronóstico de la HbA1C y de la glucemia en ayuno para identificar adultos en riesgo de diabetes o de enfermedad cardiovascular. Se midió la HbA1C en muestras de sangre entera de 11.092 adultos (razas blanca y negra) que concurrieron a la segunda visita del estudio ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities study) sin antecedentes de diabetes o de enfermedad cardiovascular.
Los resultados de este estudio permiten aseverar que en esta población comunitaria de adultos sin diabetes, la HbA1C estuvo similarmente asociada con el riesgo de diabetes, y más robustamente vinculada con los riesgos de enfermedad cardiovascular y de muerte por cualquier causa que la glucemia en ayuno. (2)
En el trabajo se observó que el HR para enfermedad coronaria por cada 1% de aumento en los niveles de la HbA1C fue de 1.50 (IC 95%: 1.33-1.68); mientras que el HR para ACV por cada 1% de aumento en la HbA1C fue de 1.55 (IC 95%: 1.28-1.88).
Por otra parte, los estudios clínicos ya completados ¿proveen alguna pista en lo referente a los efectos de la utilización temprana de insulina sobre los resultados/efectos severos?
El descenso de los valores de glucosa plasmática en la DMT2 mediante la administración de insulina ha sido investigado en varios estudios clínicos. A pesar del gran número de participantes en cada uno de los estudios y de la duración prolongada de cada trabajo, el control glucémico alcanzado con la administración de insulina fue aceptable y mejor que con los comparadores.
El metaanálisis de Turnbull FM, et al. (Diabetologia 2009) se basó en que la mejoría del control glucémico en la DMT2 redujo el riesgo de eventos microvasculares. Sin embargo, hay cierta incertidumbre sobre el impacto en la enfermedad macrovascular.
El objetivo de este estudio fue generar estimados más precisos de los efectos de un control glucémico más intensivo, comparado con otro menos intensivo, sobre el riesgo de eventos cardiovasculares mayores entre los pacientes con DMT2.
Los resultados mostraron que en este metaanálisis hubo 27.049 participantes y 2370 eventos vasculares mayores. La asignación al control glucémico más intensivo redujo 9% el riesgo de eventos cardiovasculares mayores (HR 0.91, IC 95%: 0.84-0.99), primariamente debido a la reducción del 15% en el riesgo de infarto de miocardio (HR 0.85, IC 95%: 0.76-0.94).
La mortalidad no disminuyó, presentando HR no significativos de 1.04 (IC 95%: 0.90-1.20) para la mortalidad por todas las causas y de 1.10 (IC 95%: 0.84-1.42) para la mortalidad por causa cardiovascular.
Los participantes que recibieron tratamiento intensivo presentaron significativamente más eventos hipoglucémicos mayores (HR 2.48, IC 95%: 1.91-3.21). Los análisis exploratorios por subgrupos sugirieron la posibilidad de un efecto diferencial para los eventos cardiovasculares mayores en los participantes con o sin enfermedad macrovascular (HR 1.00, IC 95%: 0.89-1.13 versus HR 0.84, IC 95%: 0.74-0.94, respectivamente, valor de “p” para la interacción = 0.04).
Como conclusión de este metaanálisis se puede decir que hacer blanco en una estrategia más intensiva de reducción de los niveles de glucemia disminuyó sólo modestamente los eventos macrovasculares mayores e incrementó las hipoglucemias mayores durante 4.4 años en personas con DMT2.
En consecuencia, los regímenes de reducción de la glucemia deben ser ajustados en cada caso individual. En el trabajo UKPDS Follow-up (N Engl J Med 2008) tomaron parte 2998 participantes del estudio UKPDS asignados a insulina o sulfonilureas (el 95% de los participantes vivos al final del estudio activo).
Los resultados cardiovasculares que se valoraron fueron: i) infarto de miocardio fatal o no–fatal; ii) ACV fatal o nofatal; iii) amputaciones o muerte por enfermedad vascular periférica; iv) mortalidad total; v) mortalidad por DM.
El período de seguimiento alcanzó los 8.5 años post–UKPDS (es decir 17 años en total). Los resultados de las mediciones de la HbA1C mostraron que al final del estudio UKPDS los niveles fueron 7.9% con tratamiento intensivo y de 8.5% con tratamiento convencional; mientras que al final del ensayo post–UKPDS los niveles del HbA1C fueron ~7.9% en ambos grupos de tratamiento.
En el estudio UKPDS Follow-up se observaron: i) reducción continua del riesgo microvascular; ii) reducciones importantes del riesgo para infarto de miocardio (HR 0.85, IC 95%: 0.74-0.97) y del riesgo de muerte por cualquier causa (HR 0.87, IC 95%: 0.79-0.96) con el tratamiento intensivo versus el tratamiento convencional. (3)
Las principales características del tratamiento con insulina pueden ser enumeradas de la siguiente manera:
• No hay una dosis máxima ni tampoco una dosis mínima.
• Es fácil de titular y su aplicación es prácticamente indolora.
• No presenta contraindicaciones ni interacciones medicamentosas reales.
• Las preparaciones de insulina y los dispositivos de aplicación son de fácil uso.
• Frecuentemente sólo se necesita una sola dosis diaria.
• La medicina tiene más experiencia con la terapia con insulina (88 años) que con casi cualquier otro agente terapéutico.
• Incluso un médico cardiólogo puede utilizar insulina.
Mientras que las preocupaciones referentes al uso de insulina son:
• ¿Es dañino el exceso en la reducción de los niveles de glucosa?
• ¿Es la hipoglucemia mediada por insulina dañina?
• ¿La insulina exógena es aterogénica?
• ¿La ganancia de peso es la causa de los resultados cardiovasculares?
• ¿La insulina exógena es carcinogénica?
El estudio ORIGIN (Outcome Reduction with an Initial Glargine INtervention), que está siendo llevado a cabo, investiga la terapia de reemplazo con insulina en los estados de glucosa alterada en ayuno (IFG), tolerancia alterada a la glucosa (IGT) y DMT2 temprana.
Los principales interrogantes de este estudio son:
• La terapia de reemplazo con insulina haciendo blanco en la normoglucemia (?5.3 mmol/l o 95 mg/dl) con la administración de insulina glargina:
– ¿reduce el riesgo de eventos cardiovasculares más que los enfoques estándares de tratamiento de la disglucemia en las personas de alto riesgo con IFG, IGT o diabetes temprana?
• La terapia de reemplazo insulínico:
– ¿reduce el riesgo de nueva diabetes en las personas de alto riesgo con IFG y/o IGT?
En relación con el interrogante sobre la prevención de la diabetes con la administración de insulina se puede comentar que en los estados de DMT2; IFG e IGT hay insuficiente insulina para mantener los niveles normales de glucosa.
En la DMT2 reciente:
• La reducción del trabajo de las células ? con la administración de metformina/tiazolidinedionas disminuye la necesidad de administrar otras drogas (estudio ADOPT).
• El tratamiento intensivo con insulina (administrada IV, por bomba o subcutánea) logra algunas remisiones libre de medicación y preserva la secreción de insulina.
En la IFG y en la IGT la reducción del trabajo de las células ? con actividad física, dieta, tiazolidinedionas, metformina, acarbosa, disminuye la DM e incrementa la regresión a los estados de tolerancia normal a la glucosa y de la glucosa normal en ayuno.
Con las insulinas hay una situación que se podría mencionar como de volver al futuro, ya que muchos años atrás, el 15 de septiembre de 1925, Frederick. G. Banting en su presentación para el premio Nobel dijo:
“la diabetes mellitus es ocasionada por una deficiencia de la secreción interna del páncreas. Y el principal principio de su tratamiento es, en consecuencia, corregir esta deficiencia”.
También se dijo que: “Hay abundante evidencia para apoyar la creencia de que hay regeneración de las células de los islotes del páncreas cuando sea aliviada la tensión sobre ellas originada por valores altos de glucosa en sangre”.
A modo de conclusiones se puede comentar que:
• En la DMT2 nueva, la prescripción de insulina temprana con insulina basal reduce los resultados más severos versus el tratamiento basado en dieta.
• En la DMT2 avanzada no están claros los riesgos/beneficios de la administración de insulina temprana versus otros tratamientos.
• El estudio ORIGIN determinará si con más de 6 años de tratamiento de reemplazo insulínico (titulado a niveles normales de glucosa plasmática en ayuno):
– se reducirán: la enfermedad cardiovascular, la enfermedad ocular, la enfermedad renal y otros resultados de salud;
– se reducirá la diabetes en sujetos con IFG e IGT.
Hoy, y después de 89 años, todavía no se entiende con claridad el lugar de la insulina en el tratamiento de la DMT2.
Referencias:
1- The Lancet, Volume 375, Issue 9733, Pages 2215 – 2222, 26 June 2010
2- Selvin et al. N Engl J Med. 2010 Mar 4;362(9):800-11.
3- Holman RR et al. N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89. Epub 2008 Sep 10.
