PREVENCIÓN Y NUEVAS OPCIONES EN EL TRATAMIENTO DE CARCINOMAS DE PIEL NO MELANOMA
Los médicos dermatólogos son los responsables de atender el tipo de cáncer que mayormente afecta al ser humano: el cáncer de piel (1,2). De esta afección, el tipo no melanoma (CPNM) es el más frecuente y el 80% de éstos se localiza en zonas expuestas al sol. Por otro lado, la queratosis actínica (QA) es otra de las lesiones tumorales que se generan en zonas extensas con daño crónico debido a la exposición solar.
Factores de riesgo para cáncer de piel
La exposición a la luz ultravioleta (UV), principalmente a los rayos UVA y aún más a los UVB, representa el mayor factor de riesgo para la QA. Los rayos UVA y los UVB en especial pueden ocasionar daños directos en el ADN de los queratinocitos, en cuyo caso puede repararse o producir la muerte celular programada (apoptosis). La exposición crónica a los rayos UV produce una disminución de la respuesta inmune local, razón por la cual toma décadas (30 a 40 años) para que se desarrolle fi nalmente un CPNM (3). En relación con el virus del papiloma humano (VPH), se sabe que estimula la generación de tumores. Esto es debido a su interacción a través de la proteína viral E6. En las células no infectadas se induce la supresión del gen p53, con lo cual se detiene el crecimiento de las células y se repara el ADN dañado, dando lugar a un fenotipo normal. Por el contrario, si no se repara el ADN se produce la apoptosis; en este caso la célula dañada no sobrevive y se elimina. Sin embargo, en las células infectadas con el VPH la génesis de tumores se produce por la interacción de la proteína viral E6 con la proteína BAK, la cual está relacionada con la apoptosis. En este caso la inhibición de esta proteína produce la inhibición de la muerte celular, en cuyo caso se acumulan células con genotipo anormal dando lugar a la estimulación del crecimiento tumoral.
En la piel, a diferencia de lo que ocurre en el área genital, la proteína quinasa 2 que interacciona con homeodominios (HIPK2) en células no infectadas por VPH sometidas a luz UV funciona como un supresor del potencial de tumorogénesis de la piel y se estabiliza por daño ultravioleta. La HIPK2 es un importante regula- dor de la apoptosis que forma un complejo con la proteína supresora de tumores p53, mediando la fosfori- lación de p53 a Ser 46 y promoviendo la expresión de genes proapoptosis. En células infectadas por VPH e irradiadas con luz UV la fosforilación de la p53 no se produce, con lo cual las células sobreviven.
Progresión de la tumorización y cancerización de campo (Field Cancerization)
Si la piel se expone al sol por mucho tiempo (décadas) se produce lo que se conoce como cancerización de campo o field cancerization, dependiendo del tipo de piel. Esta cancerización es el sumatorio de lesiones de diversos estadios, comenzando con una QA en fase inicial hasta evolucionar a un carcinoma de células escamosas (CCE) (6). Si bien los costes por tratamiento de los melanomas son altos, el tratamiento para los no melanomas se está haciendo cada vez más costoso con el tiempo. La prevalencia en el hemisferio norte oscila entre 11 y 25% (7,8); en EE.UU. 58 millones de personas se encuentran afectadas (9), en donde la carga económica de la QA es de 1,2 billones de dólares (9) y de 295 millones de dólares si se contemplan los costes indirec- tos (10). En países como Alemania se ha incrementado el número de casos de QA y CCE (2,5-3 millones) en trabajadores externos, lo que hace que estas enfermedades se estén considerando como enfermedades ocupacionales, lo que a su vez genera grandes gastos a las empresas tanto relacionados con la pre- vención como con el tratamiento. Se ha reportado clásicamente que la progresión de la QA hacia un CCE va desde una QA I, que evoluciona hacia estadio II, luego a estadio III, para fi nalmente convertirse en un CCE invasivo. Sin embargo, un estudio reciente ha permitido demostrar que un 60% de los casos con QA I progresan directamente a CCE invasivo (11). Esto conlleva una serie de cambios en la aplicación del tratamiento; concretamente, se han de tratar todos los casos de QA y no sólo a los QA III. En el 2007 se creó la Iniciativa Europea para la Prevención de Malignidades Dermatológicas (EPIDERM), “un programa para adquirir datos más precisos con respecto a la incidencia de cáncer de piel y sensibili- zar para una prevención y tratamiento de acuerdo con normas terapéuticas en cáncer de piel”.
Además de la cirugía, ¿cómo se pueden tratar los CPNM en Europa? De hecho, los procedimientos quirúrgicos actuales no son los más deseados. Cuando se detalla, por ejemplo, cómo debe tratarse cada tipo de cáncer, el procedimiento quirúrgico para melanomas es aplicable y sugerido, mientras que para la QA y la cancerización, la cirugía no es una buena opción, por lo que se está trabajando árduamente en la prevención y otras alternativas de tratamiento.
Referencias:
1. Krebs in Deutschland 6 aktualisierte Aaufl age. 2008.
2. Krebsregister Schleswig-Holstein, Hochrechnung, 2006.
3. Nindl I, Gottschling M, Stockfl eth E.Human papillomaviruses and non-melanoma skin cancer: basic virology and clinical manifestations. Dis Markers. 2007;23(4):247-59.
4. Nindl I, Rösl F. Molecular concepts of virus infections causing skin cancer in organ transplant recipients. Am J Transplant. 2008 Nov;8 (11):2199-204.
5. Muschik D, Braspenning-Wesch I, Stockfl eth E, Rösl F, Hofmann TG, Nindl I. Cutaneous HPV23 E6 prevents p53 phosphorylation through interaction with HIPK2. PLoS One. 2011;6(11):e27655.
6. Stockfl eth E, Ortonne JP, Alomar A. Actinic Keratosis and fi eld cancerization. EJD. February 2011; 21:1-12.
7. Salasche SJ. Epidemiology of actinic keratoses and squamous cell carcinoma. J Am Acad Dermatol. 2000 Jan;42(1 Pt 2):4-7.
8. Frost CA, Green AC. Epidemiology of solar keratoses. Br J Dermatol. 1994 Oct;131(4):455-64.
9. The Lewin group inc for The Society for Investigative Dermatology and The American Aca- demy of Dermatology 2005. Disponible en: http://www.lewin.com/~/media/Lewin/Site_Sections/Publications/april2005skindisease. pdf.
10. Rainsford KD, Kean WF, Ehrlich GE. Review of the pharmaceutical properties and clinical effects of the topical NSAID formu- lation, diclofenac epolamine. Curr Med Res Opin. 2008 Oct;24(10):2967-92.
11. Fernández-Figueras MT, Carrato C, Sáenz X, Puig L, Musulen E, Ferrándiz C, Ariza A.Actinic keratosis with atypical basal cells (AK I) is the most common lesion associated with invasive squamous cell carcinoma of the skin. Eur Acad Dermatol Venereol. 2015 May;29(5):991-7.
12. Stockfl eth E. European Academy of Dermatology and Venereology. 2015.
