El Dr. Thomas Unger, Investigador del Instituto de Farmacología y Toxicología, Campus Charité Mitte, de la Universidad de Berlín en Alemania, presentó sus puntos de vista acerca del papel central del receptor AT–1 en la progresión de la enfermedad cardiovascular durante el Congreso Heart Failure, realizado en Junio de 2006 en Helsinki, Finlandia
La angiotensina II, el péptido efector más importante del sistema renina–angiotensina–aldosterona, ejerce una variedad de acciones fisiológicas en la homeostasis de la sal y el volumen, que ayudaron a nuestros ancestros a sobrevivir bajo condiciones desfavorables.
La mayoría de esos efectos son mediados por el receptor AT–1 de angiotensina, mientras que el otro receptor AT–2 contribuye al proceso de desarrollo y diferenciación celular.
Con el cambio gradual de nuestras condiciones de vida, la afluencia de recursos, la longevidad y el estilo de vida más sedentario, varios programas biológicos acerca del receptor AT–1 han convertido eventos fisiológicos en fisiopatológicos.
Por ejemplo, la vasoconstricción –mediada por la angiotensina II y la retención renal de agua y sal– ahora contribuye a la hipertensión arterial y compromete la habilidad de bombeo del corazón y participa en la hipertrofia vascular y ventricular izquierda, nefrosclerosis (diabética), formación de neoíntima y aterotrombosis, así como en la remodelación estructural del corazón, luego del infarto de miocardio.
Existe relación entre la angiotensina II y el continuo cardiovascular, desde los factores de riesgo hasta el estadio final de la enfermedad cardiovascular. La angiotensina II está en el centro de ese camino. Focalicemos en algunos estadios de ese continuo, como los factores de riesgo, la aterosclerosis con hipertrofia ventricular izquierda, el infarto de miocardio, la remodelación y la falla cardíaca.
La angiotensina II, vía el receptor AT–1, parece estar comprometida en la respuesta inflamatoria y en la producción de radicales libres de oxígeno con efectos deletéreos en la función endotelial y en la reparación posisquémica. En contraste, varias acciones de la angiotensina II mediadas por el receptor AT–2 parecen antagonizar con las del receptor AT–1.
En el organismo, el receptor AT–2 es frecuentemente suprimido, pero dramáticamente regulado hacia arriba en la injuria tisular. Ayuda a restaurar la función endotelial y a prevenir el crecimiento celular vascular y cardíaco. Además, contribuye a la reparación tisular y a la regeneración, tal como se evidencia en modelos experimentales de disfunción endotelial. Bajo condiciones apropiadas induce apoptosis, que es un proceso que puede ser beneficioso o tener consecuencias fisiopatológicas.
Con el advenimiento de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y subsecuentemente de los bloqueadores de los receptores AT–1 (BRAT) es evidente que en los estudios experimentales y clínicos, la inhibición del sistema renina–angiotensina en diferentes niveles puede atenuar varias acciones fisiopatológicas de la angiotensina II mediada por el receptor AT–1 y de esta manera proteger órganos vitales para reducir la morbilidad y la mortalidad cardiovascular.
En un trabajo realizado por Unger et al en 1979, se observó una disminución de la presión arterial con el tratamiento con un IECA, el SQ 14225 (50 mg/kg/d). En 6 meses de terapia con este compuesto la presión arterial disminuyó, mientras que eso no sucedió en los controles tratados con placebo. Este compuesto fue el primer IECA del mercado. Por lo tanto, podemos interferir que la hipertensión, es un factor de riesgo temprano de falla cardíaca.
Los mecanismos de acción de los BRAT son los siguientes:
• El bloqueo del AT–1, produce disminución de la vasodilatación, de la proliferación, de la aldosterona, de la actividad del sistema nervioso simpático y de la retención de sodio.
• La estimulación del receptor AT–2, que produce aumento de la vasodilatación, de la diferenciación y de la regeneración. Al estar bloqueado el receptor AT–1 la angiotensina II se combina con el receptor AT–2 y lo estimula. Los efectos finales son: a) antihipertensivo; b) antiinflamatorio; c) antiaterosclerótico; d) antidiabético (Schupp, Unger, Kintscher. Circulation 2004; Diabetes 2005).
El receptor AT–1 ¿está comprometido en la aterosclerosis?
La respuesta es sí. Es participante principal en el juego de la aterogénesis. La angiotensina II actúa sobre el receptor AT–1 y produce disfunción endotelial con: a) expresión de moléculas de adhesión; b) adhesión monocitaria y plaquetaria; c) oxidación de LDL; d) agregación plaquetaria. Estos pasos llevan a la aterosclerosis y son mediados por la estimulación del receptor AT–1 por la angiotensina II. En un estudio de angiotensina II y su relación con la hipertensión y la aterosclerosis realizado hace 10 años, se administró una infusión de angiotensina II en ratas y se observó un aumento de la oxidación de NADH y un aumento de radicales libres de oxígeno que indujo aterosclerosis.
Las ratas que recibieron una infusión de sodio tuvieron aumento de la presión arterial, pero no presentaron oxidación de NADH ni aumento de los radicales libres de oxígeno ,por lo tanto, no desarrollaron aterosclerosis. Si bloqueamos los receptores AT–1 se anulan los efectos de la angiotensina II y se produce disminución de los radicales libres de oxígeno (Rajagopalan et al. J Clin Invest 1996).
En resumen:
• La angiotensina actúa en los receptores AT–1 y AT–2.
• La estimulación del receptor AT–1 produce proliferación, hipertrofia, fibrosis, inflamación y apoptosis.
• La estimulación del receptor AT–2 presenta efecto antiproliferativo, de inducción de la diferenciación, antiinflamatorio, en cuanto a la apoptosis, a veces, la induce más y a veces menos que la estimulación del receptor AT–1 (Unger 1999; Steckelings, Kaschina,Unger, 2005).
Infarto de miocardio
Se ha observado que luego de un IAM habría un dramático aumento de los receptores AT–1 y AT–2 en el corazón (JRAAS 2000). En el infarto de miocardio se produce: a) sobrecarga de calcio, que sería el mecanismo que destruye el tejido cardíaco luego de la isquemia; b) apoptosis, que elimina células que no sobreviven bien luego de la isquemia; c) inflamación.
La sobrecarga de calcio debe ser evitada, porque favorece los eventos arrítmicos (Yoshida et al 1999) y la apoptosis (Eigel et al 2004) por lo tanto, es peligrosa luego de la isquemia miocárdica (Wehrens X & Marcs A. Nature Reviews Drug Discovery 3; 565-574. 2004).
En otro experimento se analizó la concentración de calcio en el corazón infartado de una rata, 7 días después de ocurrido el infarto de miocardio. Se comparó el IAM tratado con placebo y el IAM tratado con un BRAT, y en éste último disminuyó la concentración de calcio.
Respecto a la apoptosis, los receptores AT–1 medían la apoptosis en miocardiocitos, al inducir la cascada apoptótica disparada por la proteína P53. Al tratar ratas con un BRAT se observó una disminución de la expresión de proteínas P53, BAX3 y CASPASE 3 que se hallan aumentadas en el IAM (Li et al, Hypertension, abstract 2004).
En cuanto a los receptores de la angiotensina y la inflamación, los receptores AT–1 están relacionados con la inflamación porque aumentan la concentración de IL–1, IL–4, IL–8, MCP-1, NF?-, ICAM–1, VCAM–1 y selectinas. Al estimular el receptor AT–2 se produce aumento de la concentración de IL–10 que es una proteína antiinflamatoria, disminución de IL–6, de MCP–1 y aumento y disminución de NF.
En resumen, la estimulación del receptor AT–1 tiene un efecto inflamatorio y la estimulación del AT–2 tiene el efecto opuesto. Al tratar a un paciente con un BRAT, se bloquea el efecto inflamatorio del AT–1 y se obtiene efecto antiinflamatorio, a partir del receptor AT–2 (Suzuki et al. Int J Biochem Cell Biol 2003).
Luego de un IAM hay una remodelación de la estructura. Por ejemplo, en ratas tratadas 4 semanas con irbesartan versus placebo, se observó una disminución de la fibrosis intersticial y perivascular. Por lo tanto, los BRAT redujeron la fibrosis intersticial y perivascular en el corazón (Seccia T et al, Hypertension 2003). Además, la fibrosis intersticial y perivascular puede estar relacionada con la estimulación de la aldosterona porque es fibrogénica.
La aldosterona aumentada en el plasma se correlaciona con retención de sal, disfunción de barorreceptores, pérdida renal de potasio y magnesio, retención de agua, arritmia ventricular y potenciación de catecolaminas; todo lo cual conduce a fibrosis miocárdica.
Finalmente, la falla cardíaca comienza usualmente con injuria miocárdica que incluye IAM, sobrecarga hemodinámica e inflamación.
El segundo mecanismo está constituido por los mediadores secundarios, como norepinefrina, angiotensina y aldosterona, endotelina, citokinas, estrés oxidativo y estrés mecánico. Por último, interviene la remodelación ventricular con hipertrofia miocítica, apoptosis miocítica y cambios en la matriz extracelular. Podemos decir que el evento principal está dado por la acción de angiotensina y aldosterona (Giannessi D, et al. Pharmacol Res 43 (2): 111-126, 2001). Como conclusión, diremos que para evitar el estadio final de la enfermedad cardiovascular podemos beneficiar al paciente, utilizando bloqueadores del receptor AT–1 (BRAT) ya que la angiotensina II está comprometida en prácticamente todos los pasos de ese camino.
