ESC2010: ¿Qué se espera de un bloqueador de los receptores de la angiotensina?
Durante el congreso anual de European Society of Cardiology (ESC) realizado en Estocolmo, Suecia, durante el mes de agosto, el Dr. Franz Messerli, de la Universidad de Columbia y miembro del Colegio de Médicos y Cirujanos de Nueva York, Estados Unidos, realizó una presentación sobre qué se debe esperar de un bloqueador de los receptores de la angiotensina en el manejo de la hipertensión arterial.
En 1961 el estudio de Framingham fue el primero en mostrar que la hipertensión arterial (HTA) incrementa la morbimortalidad.
Más adelante, en la década del 70, el estudio de la Administración de Veteranos de Estados Unidos (Veterans Administration Longitudinal Study) mostró que el tratamiento de la hipertensión arterial redujo significativamente la morbimortalidad.
Los diuréticos y los ?-bloqueantes fueron los fármacos utilizados en los primeros tratamientos para el manejo de la hipertensión arterial, y se creía que tenían la misma eficacia.
Los diuréticos y los ?-bloqueantes tienen diferentes mecanismos de acción. Por ejemplo, la hidroclorotiazida (HCTZ) incrementa la activación el sistema renina–angiotensina–aldosterona (SRAA) y el sistema nervioso simpático, mientras que atenolol los disminuye.
Los diuréticos reducen la resistencia vascular periférica, la presión de pulso, la concentración de potasio, el sodio total y la hipertrofia vascular; mientras que atenolol incrementa muchos de estos parámetros, o bien no causa alteraciones, como en el caso de los electrolitos.
Se afirma que el descenso de la presión arterial (PA) con cualquier droga antihipertensiva reduce la incidencia del accidente cerebrovascular (ACV). Sin embargo, en un estudio que comparó un diurético vs. propranolol vs.placebo se observó que los pacientes del grupo asignado a propranolol tuvieron la misma incidencia del ACV que los del grupo placebo en determinados niveles de presión arterial (PA) en el estudio MRC de1985.
En este estudio se observó que la administración de diuréticos solos redujo significativamente los eventos cardiovasculares totales, el ACV y los eventos cardíacos; mientras que no fue así con propranolol solo.
La hipótesis del estudio DUTCH TIA fue que el tratamiento con ?- bloqueantes puede reducir la PA y prevenir los eventos vasculares en pacientes post–infarto. Los resultados mostraron que la administración de atenolol redujo significativamente las cifras de la PA comparando con placebo; pero que no disminuyó el punto final combinado de muerte vascular, ACV no–fatal e infarto de miocardio, también en comparación contra placebo (DUTCH TIA trial. Stroke 1993; 24: 4).
En los pacientes del grupo tratado con atenolol se observó mayor incidencia de eventos adversos que en los del grupo placebo (RR=1.5; IC 95% 1.20-1.89). Otros 4 estudios mostraron que atenolol tuvo poder para reducir la PA, pero no la incidencia del ACV.
Los estudios SHEP (JAMA 1991), Syst EUR (Lancet 1997) y HYVET (NEJM 2008) mostraron que clortalidona, nitrendipina y la combinación de indapamida + perindopril lograron reducir significativamente la incidencia del ACV en pacientes añosos (-36%, -42% y -30%, respectivamente).
En un estudio en el que se comparó la eficacia de eprosartan vs. nitrendipina se observó que el primero fue significativamente más efectivo que la segunda en la reducción de la incidencia de eventos cerebrovasculares.
En relación al régimen antihipertensivo un problema muy importante es la tasa de persistencia de los pacientes en el tratamiento, la cual está relacionada con múltiples factores; entre ellos, la incidencia de los efectos adversos de cada droga.
A un año de seguimiento sólo persiste en tratamiento el 40% de los pacientes tratados con diuréticos debido a sus efectos adversos.
Los ?–bloqueantes muestran una persistencia un poco más elevada que la de los diuréticos, pero aún es muy baja a un año de tratamiento.
Debido a la aparición de edema periférico los calcioantagonistas muestran una tasa de persistencia del 50%.
Los inhibidores de la ECA (IECA) tienen una tasa de persistencia del 60%. Con estas drogas, el mayor problema es la producción de tos y de angioedema como eventos adversos que provocan el abandono del tratamiento (Mancia G, et al. AJH 2003;16:1066-73)
En un estudio observacional llevado a cabo por medicos tratantes la incidencia de abandono por tos con IECA fue de 1.3% vs. 0.9% con placebo. Estas cifras son muy diferentes a las reportadas por ensayos clínicos en los cuales la incidencia de tos fue del 14.5% (Messerli FH, NEJM 2010).
Si bien la incidencia de angioedema con IECA es baja (0.2%) existe la posibilidad de que se produzcan muertes por esta complicación. La aparición de angioedema en la primera semana de tratamiento es de 1/2500 pacientes, y a largo plazo de 1/500/pacientes/año. El angioedema con riesgo de vida es de aproximadamente 20%-22% y los casos fatales entre el 1% y el 16%.
Esto último, traducido al mundo real significa que más de 30 millones de pacientes fueron tratados con IECA, y que se reportaron eventos adversos en 60.000 pacientes, de los cuales 12.000 tuvieron riesgo de vida y más de 1000 fueron casos fatales (Messerli FH, et al. Lancet 2000; 356: 608-609).
Todos los IECA tienen riesgo de provocar angioedema con riesgo de vida en cualquier momento del tratamiento (Dean DE, et al. J Forensic Science 2001; 46: 1239-1243).
Los ensayos aleatorizados con BRAT, como el VALUE, han reportado que con valsartan —comparando con otras drogas; por ejemplo, con amlodipina o un calcioantagonista— tuvieron la misma incidencia de angioedema.
En el estudio ALLHAT, con clortalidona, la incidencia de angioedema fue significativamente inferior a la de lisinopril (0.1% vs. 0.4%, p <0.001). Los BRAT —comparados contra placebo— también consiguieron incrementar las concentraciones de bradikininas. Losartan —comparado contra placebo—mostró poder para aumentar las concentraciones de bradikininas; mientras que eprosartan mostró niveles inferiores de bradikininas vs. placebo (Circulation 2005; 111: 315). Los IECA —comparados contra otras drogas— produjeron mayor incidencia de angioedema. No obstante, los BRAT también mostraron un significativo incremento de bradikininas vs. otras drogas y placebo, aunque su incidencia fue significativamente inferior a la de los IECA. En un metaanálisis de estudios que compararon el riesgo de angioedema entre IECA y BRAT se observó un riesgo significativamente mayor con el IECA (OR=2.24; IC 95% 1.5-3.34) (Makami H, et al. 2010). Por lo tanto, cuando es necesario utilizar un bloqueador del SRAA, los BRAT son una opción aceptable. Los BRAT muestran la tasa de persistencia más alta a 1 y 4 años de tratamiento (>60% en el 1er año; 50% a los 4 años) comparados con otras drogas antihipertensivas.
También existe evidencia de que los BRAT son mejor tolerados que placebo. Valsartan (comparado contra placebo) logró reducir significativamente la cefalea, y con menor incidencia de mareos, edema y fatiga.
Un metaanálisis del grupo Cochrane, que incluyó los resultados de 46 ensayos clínicos, mostró que la administración de los BRAT tuvo una tasa de abandono del tratamiento inferior a la de placebo; independientemente de la dosis administrada (RR=0.68, IC 95% 0.54-0.87), mientras que los IECA tuvieron una tasa de abandono significativamente superior a la de placebo (RR=1.02, IC 95% 0.62-1.48) (The Cochrane Collaboration. Heran BS, et al. October 2008).
¿El tratamiento antihipertensivo debe basarse en el uso de los BRAT?
Un metaanálisis muestra que los BRAT redujeron significativamente la incidencia del ACV (OR 0.87, IC 95% 0.77-0.98); mientras que no se observó su efecto en la reducción del infarto (OR=1.03, IC 95% 0.96-1.10) (Messerli FH, et al. Eur Heart J 2009; 30: 2427-2430).
Los datos disponibles muestran que los BRAT han sido eficaces y superiores a otras drogas en la reducción del ACV, pero todavía no está aclarada su eficacia en relación con los eventos coronarios.
Por lo tanto, y en vista de los datos disponibles, si la eficacia es definida como la reducción global de eventos cardiovasculares y de la mortalidad, la respuesta es no; o quizá todavía no (Messerli F, et al. Hotline editorial. EHJ 2009).
Debido a que los BRAT ofrecen menor protección contra el infarto de miocardio, comparado con los IECA, estos últimos deben permanecer como los inhibidores del SRAA preferidos para la prevención de eventos cardiovasculares (Staessen, et al. Hypertension 2010).
En relación con la reducción del ACV, el infarto de miocardio y la insuficiencia cardíaca, en un metaanálisis se investigó el impacto de los BRAT vs. placebo u otras drogas antihipertensivas.
Los resultados mostraron que en la comparación global de BRAT vs. placebo no se incrementó el riesgo de infarto, muerte o muerte cardiovascular con BRAT (OR=1; IC 95% 0.95-1.05), angina o revascularización; pero se redujo el riesgo del ACV (OR=0.91, IC 95% 0.86-0.96), insuficiencia cardíaca (OR=0.87, IC 95% 0.83-0.92) y de desarrollo de diabetes de nuevo comienzo (OR= 0.85, IC 95% 0.80-0.89) (Bangalore, et al. 2010).
En este metaanálisis llevado a cabo con una metodología estadística muy estricta y con gran cantidad de pacientes incluidos se refutó la hipótesis de que los BRAT podrían incrementar el riesgo de infarto.
En relación con la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares —tales como ACV, insuficiencia cardíaca y desarrollo de diabetes de nuevo comienzo— los BRAT fueron, al menos, tan efectivos como los controles.
