Radioterapia adyuvante después de prostatectomía radical: ¿ES SEGURO ESPERAR A QUE EL ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO SE HAGA DETECTABLE?

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14 Junio

Dr. Claudio Solé, residente, Departamento de Radio-Oncología, Instituto de Radiomedicina (IRAM).

Tres ensayos aleatorizados muy similares (Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer [EORTC] 22.911 [1], Southwest Oncology Group [SWOG] 8794 [2], y [Arbeitsgemeinschaft Radiologische Onkologie] 96-02 [3]) han demostrado que la radioterapia adyuvante post prostatectomía (RTPR) al lecho prostático mejora la supervivencia libre de recurrencia bioquímica (aumento del antígeno prostático específico (PSA) en los pacientes con características consideradas como de alto riesgo de falla. En estos tres ensayos, los pacientes se seleccionaron en base a los hallazgos de la prostatectomía: márgenes quirúrgicos positivos, extensión extracapsular (pT3a), o compromiso de las vesículas seminales (pT3b). En principio , la terapia adyuvante implica la ausencia de enfermedad medible, y en cáncer de próstata, esto significa un nivel indetectable de PSA postoperatorio. Estos ensayos, realizados durante los períodos de 1992-2001 por la EORTC, 1997-2004 por ARO, y 1988-1997 por SWOG, utilizan los análisis de PSA disponibles en esos momentos.

Los ensayos tenían un umbral de detección de 0,2 ng / ml. De hecho, muchos de los pacientes admitidos en estos ensayos tenían niveles de PSA medibles. En el ensayo EORTC un 9% de los pacientes tenían un PSA> 0,2 ng / ml, en el ensayo SWOG 35% tenían PSA> 0,2 ng / ml, y en el estudio ARO (que tenía acceso a los ensayos con un umbral más bajo) el 20% de los pacientes tenían PSA entre 0,05 y 0,1 ng / ml, y el 59% de los pacientes tenían PSA entre 0,03 y 0,1 ng / ml. Desde entonces, el umbral de PSA indetectable se ha reajustado con el desarrollo de ensayos ultrasensibles de PSA, actualmente capaces de detectar niveles tan bajos como 0,01 ng / ml. Dentro de este marco de trabajo, muchos, si no la mayoría de los pacientes que recibieron terapia adyuvante se clasifican hoy como con enfermedad medible. Por extrapolación, la mediana del nivel de PSA en los ensayos adyuvantes se estima que caen dentro del rango 0.05-0.1 ng/ml.

En la era de los análisis de PSA ultrasensibles, la pregunta que ahora afrontan los médicos y pacientes es la siguiente: incluso en pacientes con características de alto riesgo, ¿hay algún beneficio de la RT adyuvante si el PSA no se puede detectar con una prueba ultrasensible (es decir, PSA <0,01 ng / ml)? Por el contrario, ¿Es seguro esperar hasta que el PSA se convierte en apenas detectable antes de proceder con una terapia adyuvante, o más precisamente, en este caso RT de rescate?

Desafortunadamente, incluso estos tres excelentes estudios no pueden contestar estas preguntas de forma satisfactoria. En una interesante editorial publicada este año por C. King (14) en que revisa estudios de RT adyuvante y de rescate, tanto retrospectivos (4-13) como prospectivos (1-3), analiza los datos de bNED a 5 años (Sobrevida libre de recurrencia bioquímica) y porcentajes de control, así como la mediana del nivel de PSA pre-RT . Estos datos se resumen en la Tabla 1.

Sabemos que la probabilidad de control tumoral (TCP) después de la RT puede ser modelado por las estadísticas de Poisson y se expresa comúnmente como TCP = e -NS, donde N es el número de células tumorales y S es la fracción que sobrevive después de la RT. En el cáncer de próstata usamos la supervivencia libre de falla bioquímica a los 5 años como sustituto para el control tumoral. También podemos suponer, al menos en primer orden, que el PSA postoperatorio será proporcional al número de células tumorales. Por lo tanto la relación entre bNED y PSA será: bNED = e -PSA * c (donde c es una constante). Mediante este análisis se presentan los datos clínicos, así como el ajuste del modelo en la Figura 1.

Los datos muestran una mejoría progresiva del bNED con menores niveles de PSA en el momento de la RT postoperatoria. Por cada incremento en 0.1ng/mL en el PSA se observa una pérdida esperada de la tasa de control bNED de aproximadamente 4%. Por ejemplo, la bNED a 5 años para los pacientes con PSA indetectable (<0,01 ng / ml) es de aproximadamente 75%, mientras que se prevé que esta sea 71% con PSA = 0,1 ng / ml y aproximadamente 67% si el PSA es de 0,2 ng / ml. Por el contrario, si se espera para iniciar la Radioterapia de rescate hasta que llega el PSA a 0,6 ng / ml se traduciría en una reducción del 20% en bNED en comparación con la RT de rescate en un PSA de 0,1 ng / ml. El potencial de mejoría de la Radioterapia post-operatoria para los pacientes con un PSA indetectable frente a un nivel de PSA apenas detectable debe balancearse frente a los posibles efectos adversos. Estos incluyen: (1) posibilidad de tratamiento innecesario a pacientes que no tendrán una recaída de PSA a pesar de tener características de alto riesgo (en particular, el grupo de observación de los ensayos adyuvantes mostró que hasta un 40% aproximadamente de los pacientes no tienen progresión de PSA a los 5 años), (2) la toxicidad potencial de la RT postoperatoria.

Los tres ensayos adyuvantes no fueron diseñados para comparar la toxicidad de la RT adyuvante versus observación, o incluso de la RT de rescate versus RT adyuvante. Para eso necesitaríamos de un estudio prospectivo, longitudinal. Sin embargo, no se reportó toxicidad grado 4 entre los pacientes que recibieron RT adyuvante en cualquiera de estos ensayos. En el ensayo SWOG, se reportó proctitis y sangrado rectal en 3,3% en el grupo RT versus ninguno en el brazo de observación. La estenosis uretral fue 17,8% versus 9,5% y la incontinencia urinaria en el 6,5% versus 2,8% en el brazo de RT adyuvante contra el brazo de observación, respectivamente. En el ensayo EORTC, la toxicidad tardía de grado 3 se observó entre un 4,2% en el grupo de RT versus 2,6% en el grupo de observación. El estudio ARO mostró toxicidad urinaria grado 2 en 2% frente a 0% y toxicidad rectal grado 2 en 1,4% frente a 0%. Cabe señalar que tanto el estudio EORTC como SWOG utilizaron una técnica convencional, a diferencia del estudio ARO que utilizó una técnica conformada de planificación, por lo que el estudio alemán mostró un menor reporte de efectos adversos.

Tal vez el argumento más convincente es que simplemente no hay datos de estudios prospectivos que comparen realmente RT adyuvante (con PSA <0.01 ng / ml) versus RT de rescate a la primera indicación de un nivel de PSA medible.

Curiosamente, a pesar que todos los pacientes en el ensayo ARO tenían un PSA <0,1 ng / ml, en comparación con los niveles de umbral más alto de 0,2 ng / mL para el ensayo EORTC; con el 9% de sus pacientes con un PSA> 0,2 ng / ml y el estudio SWOG; con 35% de sus pacientes con un PSA > 0,2 ng / ml, lograron tasas equivalentes a 5 años de bNED (72% vs 74% vs 77%, respectivamente ). Esto apoya la hipótesis que, dentro de una ventana estrecha de oportunidad, ”La RT postoperatoria es un éxito si el PSA es indetectable o si es apenas detectable”. Esa ventana de oportunidad podría ser un PSA postoperatorio dentro del rango de 0.05-0.1 ng / ml.

Por supuesto, hay muchos factores importantes que influyen o interactúan para que la RT postoperatoria tenga éxito, incluyendo la correcta identificación anatómica, la técnica de RT, la dosis, y posiblemente el uso de la terapia de bloqueo hormonal concomitante. Sólo un ensayo aleatorio específicamente diseñado puede responder a la pregunta si recomendar RT adyuvante para pacientes con un nivel indetectable de PSA ultrasensible. Hasta entonces, la consideración de los distintos factores que aquí se presentan debe ser la base para el proceso de pensamiento al tomar la decisión de ofrecer RT adyuvante o de rescate RT ante el primer indicio de recaída de PSA.

Referencias: