RADLA 2012 – Impacto del tratamiento con etanercept sobre los biomarcadores cardiometabólicos en la psoriasis con y sin diabetes
En mayo de 2012 se realizó en Sao Paulo (Brasil), la XXX Reunión Anual de Dermatólogos Latinoamericanos – RADLA 2012. En el evento internacional se abordaron los efectos de etanercept a nivel cardiovascular en pacientes con psoriasis (con y sin diabetes).
Etanercept es una proteína de fusión cuya estructura está compuesta por el receptor tipo II del TNF (TNF-R p75) y el fragmento Fc de la IgG1 humana.
Etanercept contiene 934 aminoácidos y tiene un peso molecular aparente de aproximadamente 150 kilodaltons.
El blanco de este agente está representado por el TNF-alfa y el TNF-beta (linfotoxina-alfa).
Se presume que el mecanismo de acción de etanercept consiste en la atenuación de la acción inflamatoria del factor de necrosis tumoral (TNF) debido a la interferencia en la unión con los receptores de la superficie celular.
Etanercept es un receptor soluble que se liga al TNF circulante inhibiendo la unión de este último con los receptores celulares impidiendo la activación celular.
Los pacientes con psoriasis severa tienen un riesgo incrementado de morbilidad y mortalidad cardiovascular, en comparación con los que no presenten este trastorno cutáneo.
La diabetes es significativamente más frecuente en los pacientes con psoriasis que en los sujetos sin psoriasis, y contribuye en el aumento de la mortalidad en los pacientes con psoriasis.
El incremento en el riesgo de infarto de miocardio asociado con la diabetes es similar al riesgo asociado con el síndrome metabólico.
El tratamiento sistémico efectivo ha mostrado poder para reducir el riesgo cardiovascular en las enfermedades inflamatorias, tales como artritis reumatoide y psoriasis.
PRISTINE fue un estudio en múltiples centros, aleatorizado, a doble ciego, diseñado para evaluar la eficacia y la seguridad de 2 regímenes de etanercept cuando son administrados con terapias tópicas según necesidad.
La población de sujetos con psoriasis de moderada a severa que participó en el estudio PRISTINE incluyó una gran proporción de sujetos con diabetes mellitus y con otros factores de riesgo cardiovascular.
El objetivo del estudio fue evaluar la eficacia y la seguridad de 2 regímenes de dosificación de etanercept en el tratamiento de la psoriasis; pero el objetivo del presente análisis post-hoc del estudio fue la evaluación de los cambios en los biomarcadores cardiometabólicos después de 12 semanas de tratamiento con etanercept en sujetos categorizados según su estado de diabetes.
Respecto a las terapias tópicas concomitantes se puede decir que desde 2 semanas antes del basal del estudio hasta la semana 12 no se permitieron las terapias tópicas, excepto los esteroides de baja potencia sobre el cuero cabelludo, axilas e ingles en dosis estables.
Después de la semana 12, y hasta la semana 24, se permitieron las terapias tópicas con esteroides (de cualquier potencia) análogos de la vitamina D, antralina y las combinaciones de agentes.
El análisis post-hoc del estudio PRISTINE se caracterizó por evaluar:
• Los datos basales y de la semana 12 según el subgrupo de diabetes, a saber:
– el no–diabético: niveles de la HbA1C <5.7% y sin ante- cedentes médicos de diabetes o medicación para la diabetes;
– el prediabético: niveles de la HbA1C del 5.7% al 6.4%.
– el diabético: niveles de la HbA1C >6.4% o antecedentes médicos de diabetes o medicación para la diabetes.
• Sólo fueron valorados los sujetos con ambas visitas: basal y de la semana 12.
• Los datos fueron combinados para ambos grupos de tratamiento.
• Los métodos estadísticos consistieron en:
– para las características demográficas y de la enfermedad: test de ANOVA de una vía (variables continuas) y test exacto de Fisher (variables categóricas);
– para los parámetros de laboratorio: Wilcoxon Signed Rank Test (intrasubgrupo) y análisis ANCOVA de rangos (intersubgrupos).
En el basal, el 9.5% de los sujetos participantes reportó antecedentes de diabetes. Se puede observar el estatus diabético según los niveles de la HbA 1C en el período basal.
Al comienzo del estudio PRISTINE el 39% de los pacientes fue identificado por presentar síndrome metabólico, que comprendía factores de riesgo concurrentes que aumentaban el riesgo para DMT2, enfermedad coronaria y accidente cerebrovascular.
Dicho porcentaje fue mayor que el de los estimados globales recientes: del 20% al 30% para la población general.
Entre los pacientes que reunieron los criterios para síndrome metabólico en el basal el 71% tenía un perímetro elevado de cintura, el 27% mostró un nivel bajo del col HDL, el 37% presentaba triglicéridos elevados, el 36% tenía hipertensión arterial y el 35% mostró DMT2.
Respecto a los biomarcadores relacionados con la diabetes en el basal y los cambios después del tratamiento de 12 semanas se puede comentar que hubo una diferencia estadísticamente significativa (p <0.05) entre la semana 12 y el basal en los siguientes biomarcadores:
• Insulina plasmática en ayuno:
Diferencias significativas en los subgrupos no–diabético y diabético.
• HbA1C: Diferencias significativas en los subgrupos no– diabético y prediabético.
• HOMA-A (Homeostatic Model Assessment): Diferencias significativas en los subgrupos no–diabético y diabético.
• QUICKI (QUantitative Insulin-sensitivity ChecK Index): Diferencias significativas en los subgrupos no–diabético y diabético.
• Glucosa plasmática en ayuno: No se observaron diferencias significativas en ninguno de los 3 subgrupos de pacientes.
En relación con los lípidos en el período basal, y sus cambios después del tratamiento, se observaron diferencias estadísticamente significativas (p <0.05) entre la semana 12 y el basal en los siguientes parámetros lipídicos:
• Col-HDL (en ayuno): Diferencias significativas en el subgrupo de prediabéticos.
• Triglicéridos (en ayuno): Diferencias significativas en el subgrupo de prediabéticos.
• Colesterol total (en ayuno): No hubo diferencias significativas en ninguno de los 3 subgrupos de pacientes.
• Col-LDL (en ayuno): No hubo diferencias significativas en ninguno de los 3 subgrupos de pacientes.
Mientras que con las apolipoproteínas se observaron diferencias estadísticamente significativas (p <0.05) entre la semana 12 y el basal en las siguientes:
• Apolipoproteína A1: Diferencias significativas en los subgrupos no–diabético y prediabético.
• Apolipoproteína B: No se observaron diferencias significativas en ninguno de los 3 subgrupos de pacientes.
• Razón Apo B:Apo A1: Diferencias significativas en los subgrupos no–diabético y prediabético.
En el review de Joy TR ( Pharmacol Ther 2012) se estableció que la reducción en los niveles de col-LDL fue asociada con una disminución del 25% al 30% en el riesgo de enfermedad cardiovascular. Sin embargo, todavía permaneció un riesgo significativo y cuantificable.
La inducción de Apo A1 representa una estrategia nueva y potente para reducir el riesgo cardiovascular por medio de la generación de partículas de HDL nacientes y, además, se puede esperar que ocurran los resultados de esta intervención en las semanas 12-24.
Dado que los datos epidemiológicos han demostrado que los niveles bajos del col-HDL están asociados con un riesgo incrementado para enfermedad cardiovascular los agentes terapéuticos nuevos que actualmente están siendo desarrollados tienen como objetivo elevar los niveles del col-HDL o bien reforzar la funcionalidad del col-HDL.
Algunos de estos nuevos agentes son: los inhibidores de la CETP (Cholesteryl Ester Transfer Protein), las Apo A1 miméticas, el RVX-208 y las terapias de infusión basadas en Apo A1.
Respecto a las adipocitokinas en el período basal y sus cambios en el estudio PRISTINE después del tratamiento se observó que hubo diferencias estadísticamente significativas (p <0.05) entre la semana 12 y el basal solamente para la adiponectina total en el subgrupo de pacientes diabéticos; mientras que no se observaron diferencias significativas en ninguno de los 3 subgrupos de pacientes para la adiponectina de alto peso molecular.
La resistencia insulínica ha sido implicada como un posible factor que asocia la obesidad visceral con desfavorables consecuencias metabólicas y cardiovasculares. Sin embargo, todavía permanece poco claro el mecanismo por el cual el tejido adiposo causa alteraciones en la acción de la insulina.
El tejido adiposo blanco secreta varias hormonas —particularmente leptina y adiponectina— y una variedad de otras señales proteicas, tales como las adipocitokinas. Éstas incluyen proteínas involucradas en la regulación del balance energético, del metabolismo lipídico y del metabolismo de la glucosa, y también en la angiogénesis y en la regulación de la presión arterial y la vascular.
La obesidad visceral y la inflamación dentro del tejido adiposo blanco puede ser el paso crucial que contribuya a la emergencia de resistencia insulínica, la DMT2 y la aterosclerosis.
Se ha encontrado que una creciente lista de adipocitokinas involucradas en la inflamación (IL-1beta, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-alfa, TGF-beta) y en la respuesta de fase aguda (amiloide A sérico, PAI-1) están incrementadas en el síndrome metabólico. Sin embargo, es poco claro hasta qué punto el tejido adiposo contribuye cuantitativamente con los elevados niveles circulantes de estos factores en la obesidad y cómo afectan los tejidos insulino dependientes.
A modo de conclusiones se puede comentar que:
• Casi la mitad de los sujetos participantes en el estudio PRISTINE reunió los criterios diagnósticos para prediabetes o diabetes, lo que sugirió que la diabetes fue frecuente en la población de pacientes con psoriasis.
• El tratamiento con etanercept no tuvo un impacto adverso clínicamente significativo sobre los biomarcadores cardiometabólicos analizados en cualquiera de los subgrupos según estatus diabético.
• Los médicos clínicos deben estar atentos al perfil cardiometabólico de los pacientes con psoriasis —lo que incluye su estatus diabético— para ayudar a reducir el riesgo global de la enfermedad cardiovascular.
