Reunión SEH – Indicadores de los inhibidores de la DPP-4 en pacientes con enfermedad renal diabética
La Sociedad Española de Hipertensión llevó a cabo su última reunión anual en marzo en la ciudad de Valencia. En SEH 2013 se dio una mirada a los indicadores de los inhibidores de la DPP-4 en pacientes con enfermedad renal asociada a la diabetes.
Los datos del registro español de enfermos renales permiten establecer la incidencia de las distintas causas de enfermedad renal primaria en pacientes mayores de 15 años y uno de los principales es la Diabetes mellitus.
La DMT2 se asocia con un riesgo de mortalidad incrementado, pero todavía no está completamente entendido cómo contribuye la enfermedad renal al riesgo de mortalidad en los sujetos con DMT2.
El estudio de Afkarian M, et al. (J Am Soc Nephrol 2013) examinó la mortalidad acumulativa a 10 años según el estatus de diabetes y enfermedad renal en 15.046 participantes en la encuesta NHANES III (Third National Health and Nutrition Examination Survey).
La enfermedad renal definida como una razón albúmina/ creatinina urinaria menor a 30 mg/g y/o una tasa de filtración glomerular estimada (eGFR)
Entre las personas sin diabetes o enfermedad renal (grupo de referencia) la mortalidad acumulativa por todas las causas fue 7.% (IC 95 %: 7%-8.3 %) estandarizada por edad, sexo y raza de la población.
Entre los individuos con diabetes, pero sin enfermedad renal, la mortalidad estandarizada fue del 11.5 % (IC 95 %: 7.9%-15.2 %) lo que representó una diferencia en el riesgo absoluto con el grupo de referencia del 3.9% (IC 95%: 0.1%-7.7%) ajustado por datos demográficos, y del 3.4 % (IC 9 %: -0.3 %-7 %) cuando adicionalmente se ajustó por tabaquismo, hipertensión arterial y colesterol.
Entre los individuos con diabetes y con enfermedad renal la mortalidad estandarizada fue del 31.1% (IC 95%: 24. %- 37. %), representando una diferencia del 23.4 % en el riesgo absoluto con el grupo de referencia (IC 95%: 17%- 29.9%) ajustado por datos demográficos, y del 23. % (IC 9 %: 17.2%-29. %) cuando se realizaron los ajustes adicionales.
También se observaron patrones similares para la mortalidad por causas cardiovascular y no–cardiovascular.
Por otra parte, los datos del estudio UKPDS 35 permiten decir que un descenso de tan sólo el 1.0% en los niveles de la HbA1C redujo en forma significativa las complicaciones, tanto macro como micro vasculares, de los pacientes con DMT2.
En el estudio STENO-2 (Gaede P, et al. N Engl J Med 2003) se mostró que el manejo intensivo multifactorial redujo el riesgo de complicaciones micro vasculares en los pacientes con DMT2.
El manejo intensivo y multifactorial incluyó la reducción de los factores de riesgo cardiovascular con modificación conductual y tratamiento farmacológico que hizo blanco sobre la hiperglucemia, la hipertensión, la dislipidemia y la microalbuminuria; así como también la prevención secundaria de la enfermedad cardiovascular mediante la administración de aspirina.
Ahora bien, ¿cuáles son los objetivos terapéuticos en los pacientes con enfermedad renal diabética?
Los mismos son:
• Abandono del tabaco.
• Ingesta de sodio
• IMC: 25-27.
• Ejercicio moderado 30-60 minutos/día (5-7 días por semana).
• Control de la presión arterial: 130-140/80-90 mm Hg.
• Pacientes con proteinuria o microalbuminuria (menor a 130/80 mm Hg, bloqueadores del SRA como primera línea de tratamiento).
• Col-LDL
• Control de la glucemia (HbA1C menor a 7% como norma general).
Por otra parte, las recomendaciones del consenso ADA/ EASD para el control de la glucemia establecen:
• Nivel de la HbA1C menor a 7% como norma general.
• Objetivo estricto (6% -6.5%) para enfermos más jóvenes y de menor riesgo.
• Objetivo más conservador (7.5%-8%) en pacientes ancianos de alto riesgo cardiovascular y con frecuentes hipoglucemias.
• Evitar los episodios de hipoglucemia es un objetivo crìtico.
Los principales agentes hipoglucemiantes para el tratamiento de la DMT2 son:
• Insulina.
•Biguanidas: metformina.
• Sulfonilureas.
• Meglitinidas/reguladores de la glucosa post–prandial/ glinidas.
• Inhibidores de la alfa-glucosidasa.
• Tiazolidinedionas/glitazonas.
• Inhibidores de la DPP-4/gliptinas.
• Incretinomiméticos/análogos del GLP-1.
• Análogos de la amylina.
• Activadores de la glucokinasa.
Los inhibidores de la DPP-4 son drogas que bloquean esta enzima disminuyendo los niveles de glucosa sanguínea debido a la estimulación de la liberación de insulina y a la inhibición de la secreción de glucagon.
Los principales efectos de las incretinas son:
• La estimulación de la secreción de insulina.
• La reducción de la producción de glucagon.
• La lentificación del vaciado gástrico.
• La reducción del apetito.
• Favorecer la saciedad.
En la enfermedad renal diabética metformina es el fármaco de primera línea cuando no se consigue el control de la glucemia mediante las modificaciones en el estilo de vida.
La metformina se elimina por vía renal y se han descrito raros casos de acidosis láctica asociada con la falla renal.
Respecto al riesgo de acidosis láctica con la administración de metformina en pacientes con DMT2 se puede mencionar un meta análisis (Salpeter SR, et al. Arch InternMed 2003) de los datos en pool de 194 estudios que evaluaron el uso de metformina en monoterapia o en combinación durante, al menos, un mes.
Los resultados mostraron que la metformina no aumentó el riesgo para acidosis láctica ni incrementó los niveles de lactato en la DMT2.
El probable límite superior para la incidencia verdadera de acidosis láctica en los grupos metformina y no– metformina fue 8.1 y 9.9 casos por 100.000 paciente-años, respectivamente. No hubo diferencias en los niveles de lactato para metformina, en comparación con placebo u otros tratamientos no–biguanidas.
Pero lo más importante fue que no se observaron casos de acidosis láctica fatal o no–fatal en 36.893 pacienteaños en el grupo metformina. Mientras que un estudio prospectivo observacional (Arroyo D, et al. Int J Nephrol 2011) sobre casos de injuria renal aguda asociada al uso de metformina durante 4 años mostró que fueron identificados 29 casos de injuria renal aguda y que la disfunción renal previa (enfermedad renal crónica de leve a moderada) no tuvo influencia sobre la severidad o el resultado.
De los 29 casos de injuria renal aguda en 26 casos el evento precipitante fue un episodio de gastroenteritis aguda.
La metformina es una droga hipoglucemiante segura en pacientes con enfermedad renal crónica moderada.
La evidencia médica actual soporta el uso de esta droga en dosis apropiada en pacientes con enfermedad renal crónica estable.
Las guías británicas NICE, y también la ADA, recomiendan reducir las dosis cuando la tasa de filtrado glomerular sea menor de 45 ml/min; y no administrarla en pacientes con enfermedad renal crónica avanzada (tasa de filtrado glomerular menor que 30 ml/min). Además, se debe evitar el uso de metformina en pacientes que presenten un deterioro agudo o progresivo de la función renal, hipovolemia, mala oxigenación o perfusión tisular, o en pacientes con insuficiencia hepática.
Sin embargo, actualmente no existen evidencias que recomienden la retirada de metformina en los pacientes diabéticos bien controlados con enfermedad renal crónica estable.
Desde el diagnóstico, y antes de decidir el tratamiento hipoglucemiante, se debe:
• Analizar el grado de afectación renal:
– evaluar la excreción urinaria de albúmina: normo, micro o macro albuminuria;
– medir la función renal: estimar la tasa de filtrado glomerular y el clearance de creatinina.
• Considerar el metabolismo del fármaco (hepático y/o renal) y ajustar las dosis según el filtrado glomerular.
• Vigilar la función renal a lo largo del tratamiento para realizar los cambios necesarios de dosis y/o del fármaco.
• Realizar, al menos anualmente, controles de albuminuria, creatinina y filtrado glomerular estimado.
Los tratamientos actuales para la DMT2 presentan limitaciones cuando disminuye la función renal de los pacientes.
Se ha podido observar que, además de la insulina, los otros fármacos que se pueden administrar en pacientes bajo hemodiálisis son los inhibidores de la DPP-4, linagliptina, sitagliptina y vildagliptina.
El estudio de Moen MF, et al. (J Am Soc Nephrol 2009) —cuyo objetivo fue determinar la incidencia de hipoglucemia en pacientes con enfermedad renal crónica (CKD), con y sin diabetes, y la asociación de hipoglucemia con mortalidad— demostró que la incidencia de hipoglucemia fue más alta en los pacientes con enfermedad renal crónica que en los pacientes sin CKD.
Entre los pacientes con diabetes la tasa fue de 10.72 ver 5.33 por 100 paciente-meses; y entre los pacientes sin diabetes la tasa fue de 3.46 versus 2.23 por 100 paciente meses para CKD versus no–CKD, respectivamente.
Es decir, que la CKD fue un riesgo para la hipoglucemia con o sin diabetes. Además, la excesiva mortalidad asociada con la hipoglucemia tornó esta complicación en una amenaza significativa para la seguridad de los pacientes con enfermedad renal crónica.
Según la declaración de posición del consenso ADA/ EASD 2012 los inhibidores de la DPP-4 casi no presentan efectos adversos mayores, tales como hipoglucemia (la que es muy frecuente con sulfonilureas), lo que hace a esta clase de fármacos una opción terapéutica aún más válida para los pacientes con afectación renal.
En el estudio de Graefe-Mody U, et al. (Diabetes Obes Metab 2011) se estudió la farmacocinética de linagliptina en dosis única y en condiciones de estado estable plasmático en sujetos con afectación renal leve, moderada y severa (con y sin DMT2) y en enfermedad renal terminal, y se comparó con la farmacocinética en sujetos con función renal normal (con y sin DMT2).
En este estudio se demostró que la excreción de linagliptina no modificada fue menor a 7% en todos los grupos de pacientes.
Además, el grado de afectación renal no afectó la media de los perfiles concentración-tiempo plasmáticos de linagliptina.
Los valores del AUC en estado estable y de Cmax tampoco estuvieron afectados por el grado de compromiso renal.
La vida media de acumulación de linagliptina presentó unrango de 14-15 horas en sujetos con función renal normal, y hasta 18 horas en sujetos con afectación renal severa.
Se puede concluir en que la afectación renal tuvo muy escaso efecto sobre la farmacocinética de linagliptina. Consecuentemente, no hubo necesidad de ajustar la dosis de este fármaco en pacientes con afectación renal y DMT2.
Es importante recordar que aproximadamente el 95% de la linagliptina administrada oralmente se excreta a través de la bilis y del intestino, y que a nivel hepático el 10% de la linagliptina absorbida es metabolizado a un metabolito inactivo; mientras que el 90% restante permanece sin cambios.
En un análisis post-hoc, los datos de 4 estudios — aleatorizadosa doble-ciego, controlados contra placebo y de 24 semanas de duración de i) linagliptina en monoterapia; ii) linagliptina adicionada a metformina; iii) linagliptina adicionada a metformina y sulfonilureas—, y de un estudio factorial de linagliptina, en combinación inicial con metformina, fueron agrupados (n=2472) para explorar el efecto clínico de linagliptina sobre la albuminuria en pacientes con DMT2 que estaban en alto riesgo de declinación de la función renal.
Después de 24 semanas, los resultados mostraron que la administración de linagliptina disminuyó en forma significativa la razón albúmina:creatinina urinaria en 33%, en comparación con el basal (p menor a 0.05) con una diferencia entre los grupos del 29% (p menor a 0.05). Además, se demostró que los efectos reductores de la albuminuria de linagliptina no estuvieron asociados con las reducciones en los niveles de la HbA1C.
En un análisis de subgrupo pre especificado — con datos en pool (Cooper M, et al. ADA 2011, abstract 1068P) provenientes de 4 estudios pivote de fase III, aleatorizados, controlados contra placebo, de 24 semanas de duración, de i) linagliptina en monoterapia; ii) linagliptina adicionada a metformina; iii) linagliptina adicionada a metformina y sulfonilureas; iv) y en combinación inicial con pioglitazona— se demostró que las reducciones en los niveles de la HbA1C con linagliptina en los diferentes estadios de la disfunción renal fueron estadísticamente significativas.
El riesgo cardiovascular con linagliptina fue valorado en un meta análisis preespecificado prospectivo (Johansen OE, et al. Cardiovascular Diabetology 2012) que incluyó 8 estudios de fase III, aleatorizados, a doble-ciego y controlados. Fue un metaanálisis pre especificado de eventos cardiovasculares en pacientes tratados con linagliptina o con tratamientos comparadores.
El punto final primario fue un combinado de mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y hospitalización por angina inestable. También se pre especificaron 3 puntos finales secundarios combinados a partir de los eventos cardiovasculares adjudicados.
Los estimados de riesgo fueron calculados utilizando varios métodos estadísticos que incluyeron el análisis de regresión de Cox.
Los resultados de este meta análisis mostraron que la tasa de incidencia de eventos cardiovasculares fue menor con linagliptina que con los comparadores, y la razón de riesgo (HR) para el punto final primario fue de 0.34 (IC 95%: 0.16-0.74).
Las razones de riesgo para los puntos finales secundarios también mostraron menor riesgo con linagliptina con los distintos HR en un rango de 0.34 a 0.55 (todos los límites superiores de los IC 95% fueron menores de 1.0). Por loque se puede concluir que estos resultados soportan la hipótesis de que linagliptina puede tener beneficios cardiovasculares en pacientes con DMT2.
Otras de las preocupaciones asociadas con la administración de incretinas es la ocurrencia de pancreatitis aguda.
Sin embargo, el estudio de Dore DD, et al. mostró que —si bien hubo aumento en la incidencia de pancreatitis aguda en los pacientes diabéticos versus los no diabéticos— no se encontró una asociación entre el uso de exenatida, o de sitagliptina, y la pancreatitis aguda.
Por otra parte, el trabajo de Singh S, et al. (JAMA Intern Med 2013) —en el cual se analizó una base de datos administrativa de Estados Unidos para recopilar datos para un estudio poblacional de casos y controles igualados entre el 1 de febrero de 2005 y el 31 de diciembre de 2008— demostró que el tratamiento de la DMT2 con las terapias basadas en el GLP-1, sitagliptina y exenatida, estuvo asociado con un incremento en la probabilidad de hospitalización por pancreatitis aguda.
Se encontró que después de ajustar por los factores de confusión disponibles y la utilización de metformina, el uso vigente de terapias basadas en el GLP-1 dentro de los 30 días (odds ratio ajustado: 2.24 [IC 95%: 1.36- 3.68], p=0.01) y el uso reciente pasados 30 días y menos de 2 años (OR ajustado: 2.01 [IC 95%: 1.37-3.18], p=0.01) estuvieron asociados con un aumento significativo en la probabilidad de pancreatitis aguda en relación con la probabilidad en los no–usuarios de estas terapias.
Sin embargo la Asociación Estadounidense de Endocrinólogos Clínicos emitió una respuesta en relación al trabajo de Singh, et al. en la cual estableció que este estudio no proveyó una base para el cambio de tratamiento en las personas con diabetes. Ya que mientras hubo riesgos y beneficios asociados con cualquier terapia los análisis retrospectivos indicaron que los tratamientos basados en el GLP-1 estuvieron asociados con un relativamente pequeño exceso en el riesgo de hospitalización por pancreatitis aguda, con solamente 2 casos adicionales por 100 pacientes en un período de 3 años. Esta misma población de adultos con DMT2, con edades entre 18 y 64 años, tuvo mayor riesgo de hospitalización por pancreatitis aguda en pacientes tabaquistas, consumidores de alcohol u obesos.
En su información para los profesionales del cuidado de la salud respecto a sitagliptina y riesgo de pancreatitis la FDA estableció que 88 casos post-marketing de pancreatitis aguda, que incluyeron 2 casos de pancreatitis hemorrágica o necrotizante, ocurrieron en pacientes que estaban recibiendo sitagliptina y reportados a esa agencia entre el 16 de octubre de 2006 y el 9 de febrero de 2009.
Sobre la base de esta información la FDA estuvo trabajando con el fabricante de sitagliptina para revisar la información de la prescripción.
Para finalizar con esta presentación, y a modo de conclusiones, se puede comentar que:
• En los pacientes con DMT2 es importante la detención temprana del daño renal.
• Es preciso controlar regularmente la función renal mediante la determinación de la excreción urinaria de albúmina, la creatinina y la tasa de filtrado glomerular.
• Hay que adecuar las estrategias terapéuticas antihipertensivas e hipoglucemiantes según el grado de afectación renal; esto ayudará a prevenir la progresión del daño renal y a reducir el exceso de riesgo cardiovascular asociado con la enfermedad renal crónica en los pacientes con DMT2.
• La disminución de la función renal incrementa el riesgo de hipoglucemia severa.
• En pacientes con enfermedad renal crónica por su eficacia y tolerabilidad los inhibidores de la DPP-4 como, por ejemplo, linagliptina, que no requiere modificación de la dosis, pueden ser fármacos muy adecuados para el tratamiento hipoglucemiante de los pacientes con DMT2 y afectación renal.
