Reunión SEH – La generación de los IDPP-4 en pacientes no controlados con metformina
En la reunión anual de la Sociedad Española de Hipertensión, realizada en marzo del año pasado en la cuidad de Valencia, se España se quiso profundizar en qué tipo de pacientes están indicados los fármacos de la generación de los inhibidores de la DPP-4. En esta exposición en particular de SEH 2013, se expuso sobre su uso en pacientes no controlados con metformina.
La declaración de posicionamiento de la ADA (American Diabetes Association) y también de la EASD (European Association for the Study of Diabetes) para el manejo de la hiperglucemia en la DMT2 presenta un enfoque centrado en el paciente.
Para el correcto tratamiento de los pacientes deben ser consideradas las siguientes variables:
• Objetivo de control.
• Evidencias.
• Efecto sobre el peso corporal.
• Riesgo de hipoglucemias.
• Costo.
• Preferencias del paciente.
Los elementos de decisión para la individualización de los objetivos son:
i) actitud del paciente; ii) expectativa de compromiso con el tratamiento; iii) riesgos potenciales de hipoglucemia y otros eventos adversos; iv) duración de la enfermedad; v) expectativa de vida; vi) importancia de las comorbilidades; vii) complicaciones vasculares establecidas; viii) recursos/apoyo del sistema.
Estos elementos individuales de decisión pueden ser más o menos estrictos o estar ausentes o presentes.
Resumiendo, los objetivos terapéuticos establecidos por el consenso ADA/EASD son:
• HbA1C menor a 7.0%.
• HbA1C: 6%-6.5% en casos de:
– corta duración de la enfermedad;
– esperanza de vida prolongada;
– sin enfermedad cardiovascular significativa.
• HbA1C: 7.5%-8% en casos de:
– hipoglucemia grave;
– escasa esperanza de vida;
– complicaciones avanzadas;
– comorbilidades graves.
Los datos del estudio UKPDS 33 (Lancet1998) mostraron que el control intensivo de los niveles de glucosa sanguíneos —ya sea mediante la administración de sulfonilureas o bien de insulina— disminuyó sustancialmente el riesgo de complicaciones microvasculares, pero no el de la enfermedad macrovascular en pacientes con DMT2.
Además, en forma individual ninguna de las drogas tuvo efectos adversos sobre los resultados cardiovasculares; y todos los tratamientos intensivos incrementaron el riesgo de hipoglucemia.
En el cuadro anterior también se puede observar que el tratamiento intensivo disminuyó los riesgos relativos asociados con la mortalidad.
Durante el estudio UKPDS los pacientes con DMT2 que recibieron tratamiento intensivo para la glucosa tuvieron menor riesgo de complicaciones microvasculares que los pacientes que recibieron tratamiento dietético convencional.
El estudio de Holman RR, et al (N Engl J Med 1998) realizó la monitorización post–ensayo para determinar si el control glucémico mejorado persistía; y si el tratamiento tenía un efecto a largo plazo (legacy effect) sobre los resultados macrovasculares.
Los resultados mostraron que pese a una pérdida temprana de las diferencias glucémicas durante los 10 años de seguimiento post-ensayo fueron observadas: i) la continua reducción en el riesgo microvascular; ii) las disminuciones emergentes en el riesgo para infarto de miocardio y para la mortalidad por cualquier causa.
Además, se observó un evidente beneficio continuo después del tratamiento con metformina entre los pacientes con sobrepeso corporal.
Por otra parte, el metaanálisis de 7 estudios clínicos ddesarrollado por Hanefeld M, et al. (Eur Heart J 2004) mostró que la intervención con acarbosa pudo prevenir el infarto de miocardio y la enfermedad cardiovascular en pacientes con DMT2 mientras se encontraban bajo tratamiento con medicación cardiovascular intensiva concomitante. Aunque es importante aclarar que el resultado de este metaanálisis es controvertido, ya que presentó algunos sesgos.
En el estudio realizado por Gallwitz B, et al. (Lancet 2012) se comparó linagliptina versus glimepirida en pacientes con DMT2 inadecuadamente controlados con metformina.
Fue un estudio de no–inferioridad, a doble-ciego y de 2 años de duración que evaluó la seguridad y la eficacia de las 2 drogas.
Fueron aleatoriamente asignados777 pacientes a linagliptina y 775 a glimepirida; pero 764 y 755 pacientes, respectivamente, fueron incluidos en el análisis para el punto final primario: definido como el cambio en el nivel de la HbA1C desde el basal a la semana 104.
Las reducciones en la media ajustada del nivel de la HbA1C fueron similares en los grupos con linagliptina (-0.16% [EE 0.03]) y con glimepirida (-0.36% [EE 0.03]); siendo la diferencia entre los grupos 0.20% (IC 95%: 0.09- 0.30) lo que alcanzó el criterio predefinido de la no-inferioridad del 0.35%.
Presentaron hipoglucemia menos participantes con linagliptina, en comparación con glimepirida: (58 [7%] de 776 vs. 280 [36%] de 775 pacientes, p menor a 0.0001) o hipoglucemia severa (1 [menor a 1%] vs. 12 [2%]).
Además, linagliptina estuvo asociada con significativamente menos eventos cardiovasculares (12 vs. 26 pacientes, RR: 0.46 [IC 95%: 0.23-0.91] p=0.0213).
En consecuencia, estos resultados pueden mejorar el proceso de toma de decisiones para el tratamiento clínico cuando la administración de monoterapia con metformina sea insuficiente.
Actualmente se están llevando a cabo múltiples estudios clínicos prospectivos cuyos objetivos son la evaluación de los efectos de los inhibidores de la DPP-4 y también de las drogas agonistas del GLP-1 sobre los eventos cardiovasculares.
La mayoría de estos estudios compara los distintos agentes contra placebo, salvo los desarrollados con linagliptina —que aparte de ser comparada contra placebo— también lo fue contra un comparador activo, glimepirida, en el estudio CAROLINA.
El metaanálisis de Monami M, et al. (Diabetes Obes Metab 2013) incorporó 70 estudios clínicos con un total de 41.959 pacientes enrolados y con una media de seguimiento de 44.1 semanas. Se mostró que el tratamiento con inhibidores de la DPP-4 redujo el riesgo de eventos cardiovasculares (en particular de infarto de miocardio) (MH-OR: 0.71 [IC 95%: 0.59-0.86], 0.64 [IC 95%: 0.44-0.94] y 0.77 [IC 95%: 0.48-1.24] para MACE, infarto de miocardio y ACV, respectivamente) y de mortalidad por todas las causas (MH-OR: 0.60 [IC 95%:0.41-0.88]) en pacientes con DMT2.
La reducción en la incidencia del infarto de miocardio fue mayor a la predicha sobre la base de los factores convencionales de riesgo, lo que sugirió un cierto rol para otros mecanismos.
El metaanálisis realizado por Phung OJ, et al. (JAMA 2010) mostró que cuando todos las drogas antidiabéticas no–insulínicas fueron agregadas al tratamiento con metformina en dosis máximas estuvieron asociadas con reducciones similares en los niveles de la HbA1C, pero difirieron en sus asociaciones con ganancia de peso corporal y con el riesgo de hipoglucemia.
En consecuencia, en el manejo de los niveles glucémicos si, además, el objetivo del tratamiento es evitar la ganancia de peso corporal, la declaración de posición del consenso ADA/EASD establece que al tratamiento con metformina se deben adicionar inhibidores de la DPP-4 o bien agonistas del receptor para el GLP-1.
Otra de las variables a ser considerada en el tratamiento de los pacientes con DMT2 es el riesgo de hipoglucemia.
En este caso, el metaanálisis realizado por Phung OJ, et al. (JAMA 2010) mostró que, tanto las sulfonilureas como las glinidas, estuvieron asociadas con tasas más altas de hipoglucemia, en comparación con placebo, siendo los riesgos relativos (RR) de 4.57 (IC 95%: 2.11-11.45) y de 7.50 (IC 95%: 2.12-41.52), respectivamente.
Por lo tanto, si en el manejo de los niveles glucémicos también se quieren evitar las hipoglucemias la declaración de posición del consenso ADA/EASD establece que al tratamiento con metformina se deben adicionar tiazolidinedionas; o inhibidores de la DPP-4; o agonistas del receptor para el GLP-1.
Además, una combinación de 3 drogas en caso de ser necesaria para estabilizar los niveles glucémicos:
• Al esquema metformina + tiazolidinedionas se deben agregar inhibidores de la DPP-4 o bien agonistas del GLP-1.
• Al esquema metformina + inhibidores de la DPP-4 se deben agregar tiazolidinedionas.
• Al esquema metformina + agonistas del receptor para GLP-1 se deben agregar tiazolidinedionas.
Por último, si el objetivo secundario es minimizar el costo del tratamiento a la terapia con metformina se le deben adicionar sulfonilureas, o bien insulina; y, si es necesaria una combinación de 3 drogas, al tratamiento con metformina se deben adicionar sulfonilureas + insulina.
A modo de conclusiones se pueden mencionar los puntos clave a saber:
• Es preciso individualizar el objetivo del control glucémico.
• En pacientes no controlados con metformina se debe asociar un inhibidor de la DPP-4 cuando:
– no se cumpla el objetivo terapéutico;
– se quiera evitar la ganancia de peso corporal del paciente;
– se quieran evitar las hipoglucemias.
