SABCS 2011 – Pertuzumab y trastuzumab neoadyuvantes: análisis de los biomarcadores de un estudio aleatorizado fase II de 4 brazos (NeoSphere) en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo
En diciembre de 2011 se realizó en Texas el Simposio anual San Antonio Breast Cancer (SABCS). En la versión 2011 del tradicional evento se comentaron los resultados del estudio NeoSphere (Neoadjuvant Study of Pertuzumab and trastuzumab in an Early Regimen Evaluation), diseñado para evaluar la combinación de pertuzumab y trastuzumab en mujeres con cáncer de mama HER2-positivo.
El estudio NeoSphere (Neoadjuvant Study of Pertuzumab and trastuzumab in an Early Regimen Evaluation) fue un ensayo clínico aleatorizado, realizado en 78 centros de todo el mundo en 417 mujeres con cáncer de mama HER2 positivo temprano, de reciente diagnostico, inflamatorio o localmente avanzado, que no habían recibido nunca trastuzumab. Antes de la cirugía (tratamiento neoadyuvante), los pacientes fueron asignados al azar a uno de cuatro grupos de estudio: trastuzumab y docetaxel; trastuzumab, pertuzumab y docetaxel; trastuzumab y pertuzumab o pertuzumab y docetaxel.
El estudio evaluó la posibilidad que pertuzumab adicionado a trastuzumab sea efectivo y también planteó la hipótesis que los dos anticuerpos monoclonales sean efectivos en forma individual.
La variable principal de evaluación fue la desaparición completa del tumor en el momento de la operación y las variables secundarias de la evaluación fueron: respuesta clínica, tiempo hasta la respuesta clínica, perfil de seguridad, supervivencia sin enfermedad, tasa de cirugía conservadora de la mama y evaluación de biomarcadores.
Los últimos 5 a 7 años ha habido un creciente interés en la identificación de los elementos de esta vía asociados con la resistencia o sensibilidad a trastuzumab o mas general a terapias anti HER2.Este estudio centro su atencion en el analisis del oncogen HER, la proteincinasa de serina / treonina denominada Akt que desempeña un importante papel en numerosos procesos celulares tales como la proliferación celular y la apoptosis, en la enzima P13K (fosfatidilinositol 3-cinasa) que regula múltiples procesos celulares tales como el crecimiento, la transformación, la diferenciación y la supervivencia y en la enzima PTEN clave en el desarrollo del proceso de crecimiento celular.
Para el análisis de biomarcadores se utilizaron los métodos inmunohistoquimica (IHC), PCR en tiempo real (qRT-PCR), FISH, ELISA y análisis mutacionales. El corte para los análisis de correlacion con el tratamiento y sensibilidad se definio como la mediana para cada biomarcador (excepto para c-myc (razón ?2.0) y estado PIK3CA (nativo versus mutacional).
Solo el puntaje de intensidad de HER2 en la membrana estuvo asociado con una probabilidad diferente de resultado con el agregado de trastuzumab. En el caso de pertuzumab en el régimen combinado de docetaxel, trastuzumab y pertuzumab se observo respuesta patológica completa.
El PI3K se ha asociado con una potencial resistencia y sensibilidad diferencial a las terapias y por eso se realizo un análisis mutacional de PIK3CA. El estado mutacional de PIK3CA se evaluó inicialmente usando un ensayo TaqManR que identifico 8 mutaciones en cuatro puntos en los exones 7, 9 y 20 de PIK3CA. Para aumentar el tamaño de la muestra, se utilizo un método nuevo aplicable a material obtenido de portaobjetos tenidos por inmunohistoquimica que está limitada a las mutaciones E542K, E545K/D y H1047R en los exones 9 y 20. Se presenta el análisis mutacional por exon para permitir la combinación de los datos en los 329 casos globales.
No se pudo encontrar ninguna tendencia de asociación entre las mutaciones y los patrones de respuesta a los regímenes específicos que fueron analizados en este estudio. Un total de 26 de las 28 mutaciones en el exon 9 estuvieron asociadas con la no respuesta patológica completa, lo que sugiere una asociación con la resistencia.
Fueron analizadas las mutaciones PIK3CA y el estado del receptor de estógenos en todos los pacientes (los negativos y los positivos) Las mutaciones PIK3CA se detectaron en el 32% de los casos y fueron similares en los subgrupos por receptor de estrogenos. No se puede descartar una desproporción de las mutaciones PIK3CA en los subgrupos de receptor de estrógenos por exon, debido al número limitado de muestras.
Sin embargo, se halló una distribución significativamente diferente en los subgrupos con receptor de estrógenos positivo vs negativo para 10 de los 16 biomarcadores con una tasa de descubrimiento falso < 0.05. En los subgrupos con receptor de estrógenos positivo fueron mas alto: IGF-1R, HER3, PTEN, EGFR y anfiregulina. Mayores en los subgrupos receptor de estrógeno negativos: la razón HER2/HER3, HER2 y HER2 soluble. El estudio NeoSphere fue diseñado para detectar una diferencia clínica en la tasa de respuesta completa patológica, no para cotejar eventos en el análisis de biomarcadores. Este es el motivo por el que la expresión diferencial de marcadores de acuerdo con el estado de receptor de estrógenos no brindo información que se pueda aprovechar clínicamente.
Fue analizado el papel de las formas truncadas de HER2, incluyendo p95HER2 el que se ha propuesto recientemente como una de las principales causas de resistencia a trastuzumab. Estas formas truncadas se pueden producir al diseminar HER2 completo inducido por metaloproteinasas o por una iniciación traduccional alternativa. P95HER2 es un término general para las diferentes formas truncadas de HER2 derivadas de los sitios de iniciación traduccional en los fragmentos de C terminal CTF-611 y CTF-687. Se desarrollo una prueba que midió la unión al dominio extracelular y la unión al dominio intracelular y determino la razón entre el dominio extracelular y el intracelular y definió que cada valor o razón inferior a uno indicaba la presencia en distintos niveles de la forma truncada de HER2 y esto se realizo y se llevo a cabo en forma automatizada.
Los resultados y hallazgos iniciales, en 149 pacientes en general, distribuidos en distintos subgrupos, no indican ninguna asociación con la eficacia entre las formas truncadas de HER2 y los diferentes tipos de regímenes que se adoptaron.
Conclusiones
La expresión HER2 estuvo asociada con la sensibilidad a pertuzumab, aunque debido a aspectos técnicos, ya que el diseño del estudio fue para diferencias clínicas y no de biomarcadores el estudio no es clínicamente útil.
Las mutaciones PIK3CA en el exon 9 estuvieron asociadas con falta de sensibilidad a los anticuerpos monoclonales dirigidos por HER2, y esto necesita ser confirmado en mayor cantidad de pacientes.
Se confirmaron las diferencias intrinsecas a nivel biológico entre los tumores HER2 positivos con base en el estado de receptor hormonal y esto se debe tener en cuenta en el diseño futuro de estudios para enfermedades del receptor de estrógenos positivo y receptor de estrógenos negativo en el subgrupo de enfermedades HER2 positivas.
Este estudio no pudo hallar un papel predictivo de las formas truncadas del receptor HER2 incluyendo p95HER2.
Ninguno de los análisis proporcionó pruebas clínicamente útiles para la selección de pacientes y/o de regímenes, además de la evaluación convencional de HER2 por inmunohistoquimica o FISH o alternativos.
