CONGRESO SAGE – ¿QUÉ SE HA LOGRADO Y QUÉ FALTA EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD POR REFLUJO GASTROESOFÁGICO?
Durante el Congreso de la Sociedad de Gastroenterología Argentina (SAGE), realizado en la ciudad de Buenos Aires, Argentina, se expuso entre otras importantes conferencias la Enfermedad por reflujo gastroesofágico hoy: ¿Cuáles son los nuevos desafíos?
¿Cuáles son los mecanismos psicofisiológico del reflujo gastroesofágico?
Las relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior no asociadas con la deglución y más prolongadas (10 – 60 segundos) que las relacionadas con la deglución —que ocurren simultáneamente con la relajación de la crura diafragmática— son el principal mecanismo del reflujo en la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) no erosiva y en la esofagitis erosiva leve a moderada, que tiene la mayoría de los pacientes. La hernia hiatal es el otro mecanismo importante del RGE; las hernias deben ser de más de 2 – 4 cm para que generen erosiones en el esófago.
El mecanismo de reflujo en la hernia hiatal no está relacionado con las relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior en el 30% – 60% de los casos, sino con la inspiración profunda, las relajaciones inducidas por la deglución, el aumento transitorio de la presión intra abdominal y el reflujo libre.
Los casos más severos de esofagitis por reflujo se asocian con la disminución de la presión basal del esfínter esofágico inferior y del vaciamiento esofágico.
Finalmente, a nivel mundial el incremento de la presión basal intraabdominal tiene un rol fisiopatológico clave como parte de la epidemia de obesidad.
¿Que hemos logrado hasta ahora?
Dado que el 70% de los pacientes tiene formas de reflujo leve no-erosiva el blanco terapéutico ideal serían las relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior, que permiten el pasaje de gas y líquido ácido del estómago al esófago.
Sin embargo, las drogas que actúan sobre las relajaciones transitorias —las agonistas de los receptores de GABAB y las antagonistas de receptores de glutamato— no han brindado los resultados esperados, aunque hay antagonistas de los receptores de glutamato que se encuentran en desarrollo.
La mayor experiencia disponible es con baclofeno, un agonista de los receptores de GABAB.
Un metaanálisis encontró evidencia de alta calidad — derivada de solo 9 ensayos dentro de un total de 121 evaluados— de que el baclofeno redujo las relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior y los episodios de reflujo, pero se asoció con una elevada incidencia de efectos adversos, particularmente somnolencia, dado que la droga atraviesa la barrera hematoencefálica (1).
Los tratamientos endoscópicos, tales como la funduplicatura transoral, la inyección intramural y la radiofrecuencia (Stretta), todavía se encuentran en etapa de desarrollo.
De los tratamientos endoscópicos, el procedimiento con el que se cuenta con más experiencia, y el más ampliamente disponible, es la radiofrecuencia, con la que se ha conseguido que el 43% de los pacientes con ERGE refractaria esté sin IBP; y el 73% completamente o parcialmente satisfecho a los 5 años del procedimiento (2).
Sin embargo, la utilización de la terapia endoscópica o la funduplicatura transoral no están recomendadas como alternativas al tratamiento médico o quirúrgico por las guías vigentes (fuerte recomendación, moderada evidencia (3).
El tratamiento quirúrgico cura la ERGE, especialmente en caso de hernia hiatal.
Las indicaciones son: la intolerancia a los medicamentos, la negativa a recibir medicación a largo plazo, las grandes hernias hiatales y la refractariedad en el paciente obeso.
La funduplicatura de Nissen, o de Toupet, tienen igual efectividad, con resolución de la pirosis en el 90% de los casos, la regurgitación (una de las principales indicaciones del tratamiento quirúrgico) en el 92% de los casos y de la disfagia en el 75% de los casos.
Se encuentra en estudio el anillo magnético, aunque no es útil en caso de hernia hiatal. No obstante, el 62% de los pacientes retoma la terapia con IBP luego de la cirugía, que además tiene complicaciones, tales como la necesidad de dilatación (6%) y el síndrome de distensión por gas.
Según las guías es tan efectiva como el tratamiento médico para pacientes selectos con ERGE crónica, de ser realizada por un cirujano experimentado (fuerte recomendación, elevada evidencia) (3).
En estudios con pequeño número de pacientes (N es igual 25), la estimulación eléctrica intermitente del esfínter esofágico inferior (Endo Stim®) ha demostrado ser eficaz y segura para aliviar los síntomas nocturnos y extra esofágicos y el control de la regurgitación y la pirosis a lo largo de 1 a 2 años (4).
Actualmente, la mayoría de los pacientes son tratados con los IBP con buenos resultados.
Estas drogas logran tasas muy elevadas de curación de las erosiones esofágicas, sobre todo en las formas leves de esofagitis por reflujo, con una ganancia terapéutica muy alta sobre el placebo. Aunque las tasas de resolución de las erosiones en los casos severos es menor, en estos casos es más elevada la ganancia terapéutica, en comparación con placebo.
La ganancia terapéutica con respecto al placebo es un tanto menor para el alivio de la pirosis y escasa en cuanto al alivio de la regurgitación, ya que los IBP, a diferencia de la cirugía, modifican la calidad del reflujo, pero no lo evitan.
En los pacientes con dolor torácico con reflujo comprobado la ganancia terapéutica para su alivio es muy elevada con los IBP, pero no es así en los casos sin reflujo comprobado.
La eficacia de los IBP sobre los síntomas extraesofágicos, tales como: tos crónica, disfonía y asma es muy pobre; y la mayoría de estos pacientes no está correctamente estudiada.
Hasta el 45% de los pacientes con esófago de Barrett no reporta síntomas de RGE. En general, se emplea tratamiento de mantenimiento con IBP en todos los pacientes con esófago de Barrett presumiendo que el control de la exposición ácida interfiere con el desarrollo y progresión de displasia y adenocarcinoma, aunque este concepto es materia de debate.
En realidad, las guías vigentes indican que si un paciente con esófago de Barrett no tiene síntomas no necesariamente debe recibir IBP.
Si bien los IBP curan la esofagitis y mejoran los síntomas de la mayor parte de los pacientes con esófago de Barrett algunos estudios han mostrado la persistencia de reflujo patológico en hasta el 38% de los casos en la monitorización de 24 horas.
¿Como mejorar la respuesta al tratamiento?
La clave para mejorar la adherencia y efectividad del tratamiento con los IBP se basa en una excelente relación médico-paciente:
• Explicando los conceptos básicos de la fisiopatogenia de la enfermedad.
• Explicando los detalles de la farmacocinética y la farmacodinamia de los IBP para que el paciente sepa cuándo debe tomarlos.
Además, se debe continuar el tratamiento durante, al menos, un mes para evaluar la eficacia sobre los síntomas típicos, y hasta tres meses en el caso de los síntomas atípicos.
Se recomienda seleccionar la droga con la que el médico se sienta más seguro y que más le haya rendido, ya que siempre es posible pasar luego a otra, por ejemplo, por cuestiones de precio.
Por último, se debe explicar al paciente que en muchos casos la medicación sola no logra resultados óptimos sino que también se requiere la adopción de las medidas higiénico-dietéticas que se aconsejan.
¿Qué nos falta?
Entre las limitaciones de los IBP se puede decir que son drogas: i) de corto tiempo de acción con una vida media de una a dos horas; ii) que no logran controlar la secreción ácida durante las 24 horas con una sola dosis.
Al alcanzar la meseta al tercer o cuarto día solo el 66% de la secreción ácida estará inhibida, y el aumento de la dosis no tendrá efecto adicional. En cambio, incrementar la frecuencia de administración, incluso la división de la dosis en dos administraciones diarias, puede ser útil ya que la liberación nocturna de ácido provocará síntomas nocturnos.
La mayor parte de las formulaciones de los IBP requiere que su administración preceda a la ingesta —se deben tomar media hora antes del desayuno y media hora antes de la cena en el caso de dos dosis diarias— lo que dificulta la adherencia de los pacientes por no adaptarse a su estilo de vida y provoca errores en la toma.
Todas estas limitaciones llevan a una inadecuada inhibición de la secreción ácida y al incompleto control sintomático.
Entre los pacientes tratados con un IBP administrado una vez al día el 40% sigue teniendo síntomas significativos (el paciente se queja de sus síntomas), y en la mayoría de estos casos (65%) los síntomas son nocturnos.
El impacto sobre la calidad de vida y la productividad laboral de los síntomas nocturnos es mucho más marcado que el de los síntomas diurnos (5).
Durante el sueño, no hay diferencia en el número de episodios de RGE entre los pacientes con ERGE erosiva y no-erosiva; mientras que los pacientes con esófago de Barrett tienen mayor frecuencia de episodios de RGE nocturno.
En cuanto al tiempo con pH esofágico menor que 4 durante el sueño el mayor porcentaje corresponde a los pacientes con esófago de Barrett seguidos por los sujetos con ERGE erosiva.
Una revisión sistemática halló que en 15 de 17 estudios la menor parte de los episodios de reflujo se produjo durante el sueño estable, mientras que los dos estudios restantes mostraron que la mayoría de los episodios ocurrió durante el despertar (6).
Esta evidencia indica que los episodios de RGE nocturno tuvieron tendencia a ocurrir cuando el sujeto se despertaba por otros motivos.
También se encontró que las relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior fue el mecanismo más frecuente de reflujo durante el sueño.
La prevalencia de episodios del RGE nocturno fue mucho mayor en los pacientes con ERGE, en comparación con sujetos sanos y, además, en los pacientes con ERGE predominaron los episodios de reflujo ácido, mientras que en los sujetos normales predominaron los episodios de RGE no-ácido.
Los episodios de RGE fueron más frecuentes durante las primeras 2 horas del sueño, y además fueron ácidos, mientras que luego la frecuencia de episodios disminuyó progresivamente hasta las 5 – 6 horas del sueño, para aumentar nuevamente durante las últimas 2 – 3 horas del mismo, pero manteniéndose no-ácidos (7)
Las posibles soluciones al problema de los síntomas nocturnos incluyen: i) insistir con la necesidad de bajar de peso; ii) elevar la cabecera de la cama, y cenar poco y temprano; iii) utilizar los IBP de noche, antes de la cena, o repartir la dosis en dos tomas, antes del desayuno y de la cena; o asociar procinéticos y/o alginatos o ranitidina, aunque esto no está consensuado. También puede utilizarse el IBP de mayor vida media y mayor efecto de área bajo la curva de secreción ácida.
Todos los IBP son efectivos para el manejo de la esofagitis erosiva y los síntomas sencillos de la ERGE.
También se dispone de: i) formulaciones de liberación inmediata que son útiles para ayudar a diferenciar si el dolor se relaciona con la secreción ácida; y ii) formulaciones de liberación prolongada orientadas a controlar la secreción ácida durante el mayor tiempo posible a lo largo de las 24 horas, tales como: pantoprazol magnésico y dexlansoprazol de doble liberación.
Las cápsulas de dexlansoprazol de doble liberación tienen dos tipos de gránulos, i) el que contiene el 25% de la dosis total y se libera a pH 5.5 en el duodeno [tal como cualquier otro IBP] dentro de las 2 horas de la toma; ii) el segundo tipo de gránulo contiene el 75% de la dosis y se libera a pH 6.75, 4 a 5 horas después de la toma ejerciendo un efecto similar a una segunda toma del IBP.
Gracias a este mecanismo de doble liberación de dexlansoprazol el área bajo la curva de concentración plasmática a través del tiempo es mucho mayor que con las formulaciones del IBP de liberación simple, lo que le permite lograr mayor inhibición de la secreción ácida gástrica, particularmente durante las últimas horas del intervalo entre dosis (8)
De esta manera, dexlansoprazol de doble liberación evita la necesidad de tomar dos dosis diarias. Por otra parte, dexlansoprazol de doble liberación se puede tomar en cualquier momento del día, aunque sigue siendo recomendable hacerlo media hora antes del desayuno, principalmente por el 25% de eficacia adicional que se logra al vincular la toma a la ingesta; de modo que si el paciente tiene predominio de síntomas nocturnos se le puede recomendar administrarlo media hora antes del almuerzo.
Dexlansoprazol ha demostrado ser tanto o más efectivo que lansoprazol en el tratamiento de la esofagitis erosiva (9) y poseer una elevada eficacia para controlar las pirosis diurna y nocturna a lo largo de 6 meses de tratamiento.
Dexlansoprazol logra una tasa de alivio de la pirosis nocturna leve, aunque en estos casos la ganancia terapéutica con respecto al placebo no es tan marcada; en cambio, en los casos de pirosis nocturna moderada a severa la ganancia terapéutica proporcionada por dexlansoprazol es muy grande —en comparación contra placebo— alcanzando casi el 66% a las 4 semanas.
En concordancia con estos datos, el tratamiento con dexlansoprazol reduce marcadamente los trastornos del sueño, en comparación contra placebo, en pacientes con ERGE sintomática (10).
En conclusión:
• Los tratamientos disponibles para la ERGE son: los IBP y la funduplicatura laparoscópica.
• Los IBP son la primera elección y demuestran una elevada efectividad en el control de las lesiones, así como de los síntomas, disminuyendo, en el caso de los síntomas atípicos, cuando la relación causal es dudosa.
Cuando la respuesta a los IBP es parcial, incluso de inicio, los IBP de liberación dual pueden mejorar el rendimiento terapéutico, en comparación con las dosis únicas o dobles de un IBP convencional.
Referencias
1 Li S, Shi S, Chen F, Lin J. The effects of baclofen for the treatment of gastroesophageal reflux disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Gastroenterol Res Pract 2014; 2014:307805.
2 Liang W-T, Wang Z-G, Wang F, Yang Y, Hu Z-W, Liu J-J, et al. Long-term outcomes of patients with refractory gastroesophageal reflux disease following a minimally invasive endoscopic procedure: a prospective observational study. BMC Gastroenterol 2014; 14:178.
3. Katz PO, Gerson LB, Vela MF. Guidelines for the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 2013 Mar; 108(3):308–28.
4 Rodríguez L, Rodríguez P, Gómez B, Ayala JC, Oxenberg D, Pérez-Castilla A, et al. Two-year results of intermittent electrical stimulation of the lower esophageal sphincter treatment of gastroesophageal reflux disease. Surgery 2015 Mar; 157(3):556–67.
5 Dubois RW, Aguilar D, Fass R, Orr WC, Elfant AB, Dean BB, et al. Consequences of frequent nocturnal gastrooesophageal reflux disease among employed adults: symptom severity, quality of life and work productivity. Aliment Pharmacol Ther 2007 Feb 15; 25(4):487–500.
6 Dent J, Holloway RH, Eastwood PR. Systematic review: relationships between sleep and gastro-oesophageal reflux. Aliment Pharmacol Ther 2013 Oct; 38(7):657–73.
7 Fornari F, Blondeau K, Mertens V, Tack J, Sifrim D. Nocturnal gastroesophageal reflux revisited by impedance-pH monitoring. J Neurogastroenterol Motil 2011 Apr; 17(2):148–57.
8 Kukulka M, Eisenberg C, Nudurupati S. Comparator pH study to evaluate the single-dose pharmacodynamics of dual delayed-release dexlansoprazole 60 mg and delayed-release esomeprazole 40 mg. Clin Exp Gastroenterol 2011;4:213– 20.
9 Sharma P, Shaheen NJ, Pérez MC, Pilmer BL, Lee M, Atkinson SN, et al. Clinical trials: healing of erosive oesophagitis with dexlansoprazole MR, a proton pump inhibitor with a novel dual delayed-release formulation–results from two randomized controlled studies. Aliment Pharmacol Ther 2009 Apr 1; 29(7):731–41.
10 Fass R, Johnson DA, Orr WC, Han C, Mody R, Stern KN, et al. The effect of dexlansoprazole MR on nocturnal heartburn and GERD-related sleep disturbances in patients with symptomatic GERD. Am J Gastroenterol 2011 Mar; 106(3):421–31.
