SEN 2011: Manejo farmacológico y de la ventilación en la apnea del prematuro
La Sociedad Española de Neonatología celebró su 13er Congreso en octubre. En el evento realizado en Oviedo se expuso acerca de las nuevas técnicas de manejo farmacológico y de ventilación en la apnea en bebés prematuros.
La apnea del prematuro se define como la pausa en la respiración de más de 15-20 segundos en niños de menos de 37 semanas de gestación, y tiene una incidencia de casi el 80% en prematuros de 26-29 semanas. (1)
Este tipo de apnea habitualmente es transitoria, y por ello a veces parece más un estado de inmadurez fisiológica del control de la respiración que un proceso patológico.
Son varias las razones por las que los bebes pretérmino tienen este tipo de apneas. Estos niños muestran una inmadurez a nivel central del control del ritmo respiratorio, que es irregular y favorece la aparición de apneas periódicas. Además, padecen una respuesta de ventilación al CO2 disminuida y respuesta paradójica a la hipoxia. Por otro lado, la vía aérea superior es inestable y colapsable, al igual que la pared torácica. También se ha asociado la apnea a que los bebés pretérmino presentan un intenso reflejo de Hering- Breuer y una mayor etapa del sueño REM (sueño activo).
En un estudio publicado hace varios años por el equipo de Bancalari se demostró que los bebés prematuros con apnea tenían, en comparación con los prematuros sin apnea, una curva de ventilación/PCO2 desplazada hacia la derecha. Esto indicaba que tenían una PCO2 basal más baja y más plana debido, probablemente a una inmadurez del centro respiratorio con supresión de la respuesta ventilatoria al CO2, clave para una ventilación normal.
En cuanto a la respuesta a la hipoxia, numerosos estudios han demostrado que en los niños pretérmino se presenta una respuesta ventilatoria disminuida, a diferencia de lo que ocurre en los adultos, que responden con mayor actividad de ventilación. Esto no es más que la persistencia de un mecanismo de defensa fetal, ya que en situaciones de hipoxia intrauterina no tendría sentido que el feto aumentara su frecuencia respiratoria, pues sólo lograría incrementar el consumo de oxígeno sin mejorar elintercambio gaseoso, que está a cargo de la placenta y no del pulmón. Hay varios mediadores que intervendrían en esta respuesta de depresión respiratoria a la hipoxia del feto y del niño prematuro, uno de ellos es el GABA (ácido gamma-amino-butírico). En un estudio del mismo grupo, se concluyó que la exposición a la hipoxia incrementaba notablemente los niveles de GABA en un modelo de apnea en cerdos recién nacidos, y que la administración de un inhibidor de GABA permitiría recuperar la actividad ventilatoria (2)
Es importante recordar que hay muchos factores que pueden aumentar el riesgo de apnea, por lo que antes de diagnosticar a un niño como portador de apnea idiopática se deben descartar otros factores de predisposición. Estos incluyen: i) causas neurológicas, como hipoxia cerebral, hiperventilación de origen central, meningitis, aumento de la presión intracraneal, hidrocefalia, convulsiones, fármacos depresores del SNC y/o malformaciones; ii) causas respiratorias por aumento del trabajo respiratorio: obstrucción de las vías respiratorias, disminución de la adherencia; iii) causas cardiovasculares: hipotensión arterial, shock, insuficiencia cardíaca; iv) causas metabólicas: hipoglucemia, hipocalcemia, alcalosis metabólica, errores propios del metabolismo neonatal; v) otras causas: sepsis, ambientes muy fríos o muy cálidos, anemia, reflujo gastroesofágico. Por ejemplo, en otro trabajo experimental se observó que la administración de endotoxinas de E. Coli iba asociada a una caída significativaen el volumen de ventilación en un modelo de cerdos recién nacidos
No todos los episodios de apnea son iguales en los niños, e incluso en un mismo niño. La mayoría son de origen central, y mixto, pero pueden encontrarse también casos de apnea obstructiva. También se observa a veces un camino inverso, es decir una obstrucción que puede llevar a la hipoxia cerebral, lo que a su vez produciría una apnea de origen central.
La obstrucción origina un incremento de las contracciones musculares de la pared abdominal para forzar la ventilación. Sin embargo, estas contracciones pueden llevar al hipoflujo cerebral, condicionando o incrementando las apneas, tanto en niños bajo ventilación mecánica como en los que todavía no están ventilados. En otro estudio del grupo de Bancalari se estudió la relación entre la actividad de la musculatura abdominal (mediante electromiogramas de los músculos abdominales) y la duración y gravedad de los episodios de hipoxia. Se pudo objetivar que el aumento de la actividad muscular estaba asociado a una caída en el volumen/ minuto de ventilación, caída de la saturación arterial de oxígeno y del hipoflujo cerebral. La importancia de esta observación radica en que la administración de estimulantes respiratorios, debe monitorizarse cuidadosamente porque podría llegar a ser contraproducente.
Por ello, en el manejo del prematuro con apnea, son importantes no sólo la detección precoz, sino también la estrecha monitorización de la respiración, frecuencia cardíaca y saturación de oxígeno, así como descartar y eliminar asimismo todos los posibles factores de predisposición.
Es útil la estimulación física episódica o continua. El ambiente debe estar a temperatura adecuada, evitando la hipotermia e hipertermia. Se debe mantener la oxigenación–recordando que el oxígeno es el tratamiento de la hipoxia, y no de la apnea– sin administrar más oxígeno del necesario. Hay que controlar y mantener los niveles de oxígeno, adecuándolos a la concentración de hemoglobina y a la presión sanguínea.
Las estrategias terapéuticas farmacológicas incluyen la administración de estimulantes respiratorios, tales como aminofilina, cafeína, doxapram o CO2 inspirado. Si estas medidas fracasaran se debe recurrir a la CPAP nasal (CPAPN) continua o intermitente, y, si no hubiese respuesta adecuada se debería realizar la intubación y la conexión a ventilación mecánica.
Hoy en día no existen dudas de que la terapia con CPAPN es una medida muy positiva para disminuir los episodios de apnea, como se demostró hace ya muchos años .En los últimos años se ha renovado el interés por la ventilación nasal no-invasiva (VNIN), utilizando las mismas piezas nasales que se usaban para la CPAPN. En tres estudios con un pequeño número de pacientes esta estrategia pareció ser muy efectiva para evitar la intubación del niño, disminuyendo prácticamente a la mitad los episodios de apnea (Ryan, 1989; Lin 1998; Bisceglia 2007). Otro estudio mostró que el uso de la VNIN intermitente está asociado a una menor tasa de reintubación en niños que ya habían sido extubados, en comparación con CPAPN
En cuanto a los estimulantes respiratorios, uno de los primeros en ser utilizados y que fue empleado durante más tiempo es la teofilina-aminofilina. Esta metilxantina fue muy eficaz en reducir la incidencia del cuadro de apnea, aunque sin eliminarlo totalmente (3)
Ocurre lo mismo con el uso de cafeína; se puede ver que hay una notable disminución en la incidencia de los episodios de apnea con su uso (4). Sin embargo también hay estudios con resultados contradictorios, como el publicado hace varios años (5) que evaluó los efectos de la cafeína, en comparación con placebo, en 50 niños prematuros mediante el uso de un electrodo transcutáneo. Se observó que, si bien la bradicardia mejoró sustancialmente en los bebés que fueron tratados con cafeína, la hipoxemia no se modificó. Este resultado sugiere que muchos de los episodios no fueron realmente apneas centrales, por lo que la cafeína no hubiera tenido efecto alguno. Lamentablemente, no se realizaron estudios sobre este punto posteriormente.
Posteriormente se ha publicado un metaanálisis realizado por Henderson que incluyó estudios que compararon el uso de teofilina y cafeína versus placebo como tratamiento de la apnea del prematuro. Todos los estudios muestran claramente una disminución en la incidencia de episodios de apnea en niños tratados con teofilina o cafeína vs. placebo.
De todos modos, las metilxantinas, incluida la cafeína, aumentan significativamente el consumo de oxígeno tienen diversos efectos hemodinámicos, tales como aumento de la presión arterial, frecuencia cardíaca y flujo cardíaco, que pueden ser negativos. Este hecho, sumado a la reducción del flujo sanguíneo cerebral y esplácnico demostrado en modelos animales, planteó dudas razonables sobre la seguridad de este tratamiento. Por ese motivo, se llevó a cabo un estudio prospectivo, multicéntrico, controlado y a doble ciego, en el que se evaluó la seguridad del uso de cafeína. Fueron incluidos 2006 niños prematuros de muy bajo peso, aleatoriamente asignados para recibir cafeína o placebo. (6)
Los resultados muestran que a corto plazo el tratamiento con cafeína mejora los parámetros ventilatorios de estos prematuros, con una menor necesidad de ventilación mecánica. Los resultados a más largo plazo demuestran que el estatus neurológico en los niños tratados con cafeína fue mejor que en aquellos tratados con placebo, observandose una menor incidencia de parálisis cerebral y retraso cognitivo. Incidentalmente se encontró además una menor incidencia de ductus arterioso y displasia broncopulmonar (6). Sin embargo, sería necesario realizar un seguimiento a más largo plazo y mantener la indicación de cafeína para el tratamiento de la apnea del permaturo mientras no haya más estudios que confirme estos datos.
Doxapram es otro estimulante respiratorio que está siendo estudiado en Estados Unidos. Si bien ha demostrado ser eficaz, tiene un perfil de seguridad no muy diferente al de la cafeína. Aún es pronto y falta evidencia científica para modificar la conducta en este tipo de tratamientos, por lo que se debe continuar prescribiendo cafeína o teofilina.
En los últimos años, muchos estudios han evaluado algunas terapias emergentes para el manejo de la apnea en niños prematuros. Un estudio aleatorizado, prospectivo y controlado realizado en Canadá (7) evaluó el uso de CO2, el estímulo natural más potente para la respiración, en 42 niños prematuros. Durante el estudio se administró CO2 inhalado al 0,8% durante 2 horas o teofilina 8 mg/kg en dosis única. Los resultados fueron muy prometedores, con una significativa mejoría durante la administración del CO2. No obstante,la principal dificultad de esta técnica radica en que se debe contar con un dispositivo para la adecuada administración del CO2.
En un estudio pequeño llevado a cabo en Francia y conducido por Marlier y col. Se evaluó la eficacia del estímulo olfatorio. El simple uso de un perfume mostró mejoras sorprendentes al disminuir la frecuencia de los episodios de apnea.
En conclusión, la apnea grave, cuando se acompaña de bradicardia, puede reducir el flujo sanguíneo cerebral y provocar trastornos en el desarrollo neurológico a largo plazo. En algunos casos también se observan repercusiones cardiovasculares (depresión miocárdica, remodelación vascular pulmonar e hipertensión pulmonar). Además, la apnea grave se asocia a una alta incidencia de mortalidad. Un estudio publicado hace algunos años (8) puso en evidencia que, por cada día adicional de apnea, se incrementaba 1,12 veces (IC 95% 1,10-1,14) el riesgo de deterioro del desarrollo neurológico medido por la escala adaptativa de Vineland. En otro estudio (9) se concluyó que los niños con apnea más severa o resolución tardía tienen mayor riesgo de padecer alteraciones en el desarrollo neurológico, incluso la muerte, medido según las escalas de Índice de Desarrollo Mental e Índice de Desarrollo Psicomotor (9) .Toda la evidencia sugiere que los niños que tuvieron mayor cantidad de episodios de apnea, o apneas más prolongadas, presentaron peor evolución neurológica o mayor mortalidad.
Es importante recalcar la importancia no sólo la detección precoz, sino también la estrecha monitorización de la respiración, frecuencia cardíaca y saturación de oxígeno, así como descartar y eliminar todos los posibles factores de predisposición en el manejo del prematuro con apnea. Es necesario controlar y mantener los niveles de oxígeno, adecuándolos a la concentración de hemoglobina y a la presión sanguínea.
Las estrategias terapéuticas farmacológicas incluyen la administración de estimulantes respiratorios, tales como aminofilina, cafeína, doxapram o CO2 inspirado. Si estas medidas fracasaran se debe recurrir a la CPAP nasal continua o intermitente, y, si no hubiese respuesta adecuada se debería realizar la intubación y la conexión a ventilación mecánica.
Referencias:
1- Henderson-Smart DJ, Aust Ped J 1981; 17:273-276
2- Huang, J Appl Physiol 1994: 77: 1006-10
3- Uauy, Pediatrics 1975; 55: 595-8
4- Aranda, Pediatrics 1997; 90: 467-72
5- Bucher, J Pediatrics 1988; 147: 288 91
6- Schmitd B.NEJM 2007; 357:1893-1902
7- Al-Saif, J Pediatrics 2008; 153: 513-8
8- Janvier, J Perinatology 2004; 24: 763-
