SEN 2011: Medidas farmacológicas en la prevención de la displasia broncopulmonar
La Sociedad Española de Neonatología celebró en octubre el XXIII Congreso de Neonatología y Medicina Perinatal en la ciudad de Oviedo. En el evento se abordaron las medidas farmacológicas para prevenir la displasia broncopulmonar.
Cuando se aborda el tema de la displasia broncopulmonar (DBP) el primer desafío es la determinación de si se trata de una enfermedad crónica del pulmón o de un síndrome multifactorial.
La segunda dificultad es tratar de entender las diferencias existentes entre la DBP “clásica” y la “nueva” DBP.
La DBP clásica se caracteriza por la presencia de cambios crónicos en el pulmón, particularmente definidos como remodelación y fibrosis; mientras que la nueva DBP enfatiza el retardo en el desarrollo alveolar, lo cual condiciona la evolución posterior del pulmón.
Ante un paciente en particular es muy difícil establecer si tiene predominio de la DBP clásica o de la nueva. Lo más probable es que coexistan elementos de ambas.
En cuanto a la patogénesis de la DBP, es importante resaltar el rol de la inflamación en esta enfermedad.
La mayor parte de los cambios característicos de esta entidad está vinculada al aumento o a la migración de células inflamatorias y a la producción de citokinas.
Los diferentes eventos pro y antiinflamatorios que ocurran durante las etapas: fetal, transicional y post–natal, condicionarán la evolución del pulmón hacia la DBP.
Por otra parte, la evolución a largo plazo de los pulmones con DBP —con la intervención de factores genéticos y ambientales— aumenta el riesgo de progresión hacia enfisema broncopulmonar con severa destrucción alveolar (1)
Antes de comentar las distintas alternativas terapéuticas vinculadas con el manejo de la DBP es importante hacer una referencia a los diferentes abordajes existentes para prevenir esta entidad.
La medida preventiva más relevante es evitar el nacimiento pretérmino.
También es clave el diagnóstico precoz de la corioaminioítis y su tratamiento adecuado con antibióticos.
Está claramente demostrado que la corioamnioítis es un factor de riesgo para el desarrollo de DBP, tal como fue confirmado por un metaanálisis recientemente publicado (Hartling, Arch Dis Child Fetal Neonatal, Ed 2011). Sin embargo, la instauración precoz de la terapia antibiótica ten- dría un efecto beneficioso.
En otro metaanálisis (Halliday, Bronchopulmonary Dys- plasia, Ed 2009) se observó que el tratamiento antibiótico instaurado cuando se estuvo ante una bacteriuria asintomática, o frente a una vaginosis bacteriana, redujo el riesgo de desarrollo de DBP, mientras que con antibióticos, una ruptura prematura de membranas no alteró ese riesgo.
En las mujeres con posibilidades de parto prematuro en muchos países es una práctica habitual la administración de corticoides antenatales con el objeto de inducir la maduración fetal, y prevenir, entre otras cosas, la DB
Fue demostrado que la administración prenatal de corticoides redujo la mortalidad y el desarrollo de SDRA en los neonatos, pero fue menos claro su efecto beneficioso sobre la tasa de requerimiento de ventilación mecánica y sobre la DBP (Dalziel, RC Cochrane 2006).
En cuanto a la prevención post-natal, han sido evaluados numerosos fármacos como agentes para la prevención de la DBP en pacientes prematuros (inositol, broncodila- tores, PDA-ibuprofeno, indometacina, vitamina A, rhSOD, _-1-antitripsina, corticoides inhalatorios), pero todos fracasaron en el intento de demostrar eficacia protectora.
La administración de corticoides sistémicos —tanto en la primera semana de vida como más allá de los 8 días— parecería haber tenido un efecto beneficioso en la prevención de DBP. Sin embargo, su uso se asoció con gran cantidad de eventos adversos, tales como, por ejemplo: acciones deletéreas sobre el desarrollo neurocognitivo, hipertensión arterial, hipoglucemia e hipertrofia cardíaca.
Un metaanálisis publicado en 2010 (2), si bien no encontró efectos perjudiciales de los corticoides administrados por vía sistémica, tampoco halló beneficios en términos de prevención de DBP.
En un estudio llevado a cabo en Israel (3) se comunicó un hallazgo muy interesante: la importante reducción de la indicación de corticoides sistémicos registrado en ese país, cercano al 50%, no fue acompañada con un incremento significativo en la proporción de pacientes neonatos que requirieran oxigenoterapia; lo que sugirió que los corticoides no serían útiles en el manejo de los infantes prematuros en orden de prevenir el desarrollo de DBP.
En un análisis retrospectivo el uso de cafeína mostró ser útil en la prevención de DBP, aunque no estuvo claro cuál sería su mecanismo de acción.
Se ha postulado que actuaría en función de una cierta actividad antiinflamatoria. No obstante, un estudio más reciente (4) falló en demostrar que la cafeína fuese superior a placebo para prevenir DBP.
Por lo tanto, aparentemente no habría algún abordaje farmacológico que demostrara ser útil para la prevención de DBP en infantes prematuros.
Por el contrario, el empleo de una estrategia que favoreciera la hipercapnia permisiva sería potencialmente beneficioso en la prevención de DBP.
El mecanismo a través del cual se ejerce este efecto beneficioso no está claro: podría ser que la hipercapnia redujera el grado de injuria pulmonar asociado con la ventilación, o bien que el efecto beneficioso se debiera únicamente a la acción del CO2.
La arginasa compite con la óxido nítrico sintetasa, y con la larginina como sustrato común.
En algunas enfermedades de la vía aérea y de la vasculatura pulmonar, la actividad de arginasa está aumentada, y esto se asocia con una disminución de la producción de óxido nítrico (ON) y de la relajación del músculo liso.
Se cree que la actividad de la arginasa pulmonar es mayor en el feto que en el neonato y en el adulto.
En un modelo animal, el grupo de Belik J mostró que la actividad de arginasa fue máxima durante la vida fetal, y que si luego se mantuviese elevada en el neonato, sería mayor la probabilidad de desarrollar una elevada resistencia de la vasculatura pulmonar y una disminución de la producción pulmonar de ON, lo cual, en parte podría asociarse con el desarrollo de DBP (5).
En un estudio posterior, también en un modelo animal, se observó que la hipercapnia crónica inducida pudo reducir la expresión de arginasa pulmonar (Belik, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2009; 297: 777-84) y, por consiguiente, la resistencia vascular pulmonar en función del incremento de la generación de ON.
Este mecanismo podría explicar algunos de los efectos beneficiosos de la hipercapnia crónica sobre la hipertensión pulmonar experimental y permitiría pensar en su uso para la prevención de la DBP.
Otro estudio experimental (6) mostró una signifi cativa mejoría histológica en el pulmón de ratas tratadas con CO2 5.5% junto a O2 al 60%.
La DBP está asociada con algunos factores post-natales, como la edad gestacional y el bajo peso al nacer, y también con determinadas condiciones precipitantes que deben ser consideradas en la evaluación de los neonatos.
La actividad de la broncoconstricción, aumentada en los neonatos prematuros, es uno de esos factores. Por ha sido evaluado el uso de broncodilatadores, y si bien no hay evidencia de que puedan ser útiles como herramientas preventivas no se debe descartar su potencial efecto terapéutico en un paciente individual.
Referencias
1- Bourbon, Trends Mol Med 2009; 15 [4]: 169-79
2- Doyle, Neonatology 2010; 98
3- Shinwell, Arch Dis Child Fetal Neo 2007
4-Schmidt, NEJM 2006; 354: 2112-21
5- Belik, et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2008; 294: 498-504
6- Masood, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2008; 297: 920-30
