SG-BCC 2011: ¿Qué necesitan saber los oncólogos de mama sobre los anticuerpos monoclonales biosimilares?
En la versión número 12 del Saint Gallen International Breast Cancer Conference, en Saint Gallen, Suiza, se expuso acerca de los anticuerpos monoclonales biosimilares y su relevancia para los oncólogos de mama en la actualidad.
El término biosimilar se aplica a los productos que hayan mostrado ser similares al producto de referencia innovador en estudios comparativos directos apropiados de calidad, clínicos y no–clínicos. Son aprobados sobre la base de programas de desarrollo clínicos y no–clínicos abreviados que dependen de la similitud con un producto biológico de referencia.
De modo que, por ejemplo, si un producto demostrara ser superior al innovador no sería aprobado por este mecanismo, ya que no sería similar al producto de referencia. Mientras que los medicamentos químicos se producen por procesos químicos, los biotecnológicos se generan en células vivas.
Los medicamentos químicos tienen una estructura relativamente simple y bien definida; mientras que los biotecnológicos son de estructura compleja.
Debido a la forma en que son expresados en las células vivas los medicamentos biotecnológicos contienen una mezcla de moléculas relacionadas que son difíciles de caracterizar; por el contrario, los compuestos químicos son fáciles de caracterizar.
Actualmente en Europa se dispone de un marco legal y de guías para el desarrollo y la aprobación de productos biosimilares. Ya hay varios biosimilares aprobados, algunos son usados en oncología, pero hasta el momento no hay ningún anticuerpo monoclonal biosimilar aprobado.
Debido a la complejidad inherente a los productos biológicos (por tamaño, estructura, propiedades fisicoquímicas y heterogeneidad), y a la complejidad agregada por los procesos de manufactura, formulación y manipulación, y la vía de administración, es imposible hacer una copia exacta de un producto biológico.
Por ejemplo, trastuzumab es un anticuerpo monoclonal con varios efectos: induce apoptosis, fija complemento, e induce una potente citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC).
Estos efectos dependen de diferentes partes de la proteína, que a su vez dependen de la estructura primaria, secundaria y terciaria que aquella tenga. Aunque la estructura primaria y secundaria de dos proteínas sean idénticas, la estructura terciaria puede ser completamente diferente, ya que depende críticamente del proceso de fabricación.
Por este motivo, los efectos de un producto biosimilar pueden diferir respecto al producto de referencia y, por lo tanto, su eficacia y toxicidad serán distintas a las del innovador.
El tema de la inmunogenicidad de los productos biológicos es muy importante, ya que no sólo depende de factores relacionados con el huésped (el paciente) y el tratamiento (vía de administración, dosis, duración del tratamiento), sino también de características del producto en sí.
El proceso de fabricación puede tener un marcado efecto sobre la glucosilación de una proteína y ésta, a su vez, sobre la inmunogenicidad del producto. Por ejemplo, hace unos años en Europa se aprobó una eritropoyetina biosimilar. Cuando este compuesto se inyectaba por vía subcutánea, en algunos casos producía aplasia pura de células rojas debido al desarrollo de anticuerpos que reaccionaban con la eritropoyetina endógena.
Supuestamente, el producto biosimilar debía comportarse igual que el producto innovador, pero claramente no fue este el caso. Por lo tanto, durante el desarrollo de un producto biosimilar se debe prestar especial atención, no sólo a la actividad, sino también a la toxicidad, particularmente a la inmunogenicidad (1).
Dado que cada anticuerpo monoclonal es único, y a que los pequeños cambios estructurales pueden tener consecuencias significativas —sumado al hecho de que las funciones y la inmunogenicidad son específicos de especie—, se requieren ensayos clínicos en humanos para establecer el perfil de eficacia y seguridad.
En el caso de los agentes eritropoyéticos o G-CSF las variables de eficacia son fáciles de medir. En cambio, en el caso de un anticuerpo monoclonal, las variables de eficacia no son reproducibles y son difíciles de medir: tasa de respuesta, supervivencia libre de progresión y supervivencia global.
Aparte de los estudios clínicos de farmacocinética y farmacodinamia, las guías de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) recomiendan la realización de ensayos clínicos comparativos aleatorizados de grupos paralelos con poder estadístico suficiente para demostrar similar eficacia y seguridad del producto biosimilar versus el innovador.
Después de la aprobación se debe realizar seguimiento para detectar acontecimientos adversos y evaluar la seguridad a largo plazo del biosimilar.
En síntesis, los aspectos a considerar respecto a los productos biosimilares incluyen:
• Propiedades moleculares más complejas que la de los medicamentos químicos.
• El proceso de manufactura es crítico para el producto:
– extremadamente sensible a los cambios de fabricación y producción;
– variaciones menores pueden resultar en productos muy diferentes.
• Seguridad:
– se debe establecer el perfil de seguridad a largo plazo de los productos biosimilares;
– los médicos y los pacientes deben estar al tanto de esto para asegurar una introducción apropiada en la práctica clínica.
• Eficacia:
– puede diferir significativamente con pequeños cambios de las características biofísicas de la proteína o de la formulación del producto.
Finalmente, se debe asegurar la trazabilidad del producto biosimilar —usar la marca comercial y no el nombre genérico—, no se permite la sustitución automática (por el farmacéutico sin el consentimiento del médico prescriptor).
De este modo se puede hacer la farmacovigilancia del producto biosmilar para establecer su eficacia y seguridad a largo plazo.
En conclusión:
• Con la extinción de las patentes de varios de los agentes biológicos de primera generación en un futuro próximo es probable que aumente el número de medicamentos biosimilares.
• En Europa, el sistema regulador para biosimilares es un proceso bien establecido y en constante evolución.
• La estructura de los anticuerpos monoclonales es muy compleja, y el desarrollo de un anticuerpo monoclonal biosimilar constituye un desafío.
• Para asegurar el uso apropiado en la práctica clínica es esencial que los profesionales de la salud sean conscientes de las diferencias entre los medicamentos biotecnológicos originales y los biosimilares.
• Con los complejos agentes biofarmacéuticos, cualquier cambio de un producto a otro (medicamento biotecnológico original a biosimilar o viceversa) significa un cambio en el manejo clínico.
Referencia:
1 Schneider CK & Kalinke U. Nat Biotechnol 2008; 26: 985 – 990
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