Simposio ASCO GI – Estudios clínicos de tratamientos dirigidos frente al receptor HER2 en los tumores gastrointestinales
El año pasado se llevó a cabo el Simposio de Cánceres Gastrointestinales 2013 de la American Society of Clinical Oncology. En uno de los trabajos presentados en el evento realizado en San Francisco se mostraron los estudios clínicos del tratamiento que tiene como diana terapéutica el receptor HER2 en los tumores gastrointestinales superiores.
Hay cuatro características esenciales de la biología de la familia de los receptores HER que hay que tener en especial consideración:
• HER2 es uno de los 4 receptores de una familia (HER1-HER4) que forman una red de señalización para la proliferación y supervivencia celular.
• El receptor HER2 difiere de los otros miembros de la familia en que no presenta ligando.
• La sobrexpresión de HER2 puede activar los receptores HER2 mediante la dimerización y por medio de la sobrexpresión de HER2 se pueden obtener homodímeros HER2 y el receptor también se puede activar mediante la heterodimerización de otros miembros de la familia de los receptores HER, como con el HER1 (EGFR), HER3 y HER4.
• Los receptores HER2/HER3 proporcionan la señalización más potente.
Hace un tiempo, cuando se analizaba el cáncer gastrointestinal, las dudas se dirigían a conocer cuáles presentaban la expresión suficiente para que fuera un diana terapéutica potencial para el tratamiento dirigido con trastuzumab. En esa época, el adenocarcinoma del esófago distal y de la unión gastroesofágica eran los tumores que presentaban la sobrex-presión de HER2 con más frecuencia. Los hallazgos indicaron que el grado de sobrexpresión HER2 en el adenocarcinoma del esófago distal y de la unión gastroesofágica era similar al del cáncer de mama.
En un trabajo publicado en 2004(1) se analizaron los tumores esofágicos con sobrexpresión HER2 y se les administró a los pacientes, trastuzumab con el tratamiento estándar en esa época, que estaba constituido por paclitaxel, cisplatino y radioterapia.
En cuanto a la seguridad, no se evidenció incremento en las toxicidades con el agregado de trastuzumab a la quimiorradioterapia y tampoco se observaron efectos secundarios cardíacos.
En el año 2009, se presentaron en la American Society for Clinical Oncology Annual Meeting en Orlando, Florida, los resultados del estudio ToGA, el primer estudio de fase III que investigó el uso de trastuzumab en pacientes con cáncer gástrico localmente avanzado, recurrente y/o metástico positivo para HER2. Se evaluaron 3.800 pacientes para tumores positivos para HER2 y se seleccionaron 3.665 pacientes, 810 fueron HER2+. El porcentaje de pacientes con sobrexpresión HER2 es alta en el cáncer gástrico y en los tumores de la unión gastroesofágica.
Al añadir trastuzumab se mejoraba la supervivencia, la tasa de respuesta y la supervivencia libre de progresión. El grupo con IHC3+ y FISH+ mejoró la supervivencia de 12,3 meses a 17,9 meses. No hubo un aumento en ninguna toxicidad significativa al añadir trastuzumab.
El estudio RTOG 1010 fue un estudio para pacientes HER2+ con adenocarcinoma esofágico aleatorizados a recibir bien paclitaxel/carboplatino/radioterapia estándar con o sin trastuzumab, mientras que los pacientes HER2 (-) se seleccionaron para participar en el estudio CALGB 80803 donde se aleatorizaron para recibir quimioterapia FOLFOX-6 versus paclitaxel/carboplatino. Este estudio solo incluyó pacientes con adenocarcinoma del esófago con compromiso en la unión media, distal y/o gastroesofágica que podía comprometer al estómago hasta 5 cm. El estudio incluyó pacientes HER2+ y la hipótesis del estudio fue que añadir trastuzumab aumentaría la supervivencia libre de progresión de 15 meses a 27 meses. Esta hipótesis procede de los datos disponibles en el cáncer de mama, donde trastuzumab logró disminuir la recurrencia en alrededor de un 50%.
El estudio utilizó un laboratorio central para la realización de las pruebas de HER2 debido a que existen diferencias entre la tinción mamaria y la gástrica. Las células del cáncer gastroesofágico que revisten la luz del tubo digestivo podría no teñirse completamente, sobre todo en la porción luminal de la célula y, por lo tanto, podría no haber una tinción completa de su membrana. Con el nuevo sistema para puntuar el cáncer gástrico, denominado sistema Hoffman, se podría considerar positivo lo que en el cáncer de mama se consideraría negativo.
Otros estudios han añadido trastuzumab a distintos regímenes terapéuticos. Estudios gástricos de fase II neoadyuvante/ adyuvante: AIO-STO-0310 (DOF más trastuzumab), Roche (CAPOX + trastuzumab), DFCI (CAPOX más trastuzumab más bevacizumab), el estudio Singapur (se añadió trastuzumab a S-1/cisplatino) y otros que utilizan FOLFOX más trastuzumab. Todas son combinaciones con trastuzumab y constituyen tratamientos realmente prometedores.
¿Cómo podemos aumentar el potencial curativo de trastuzumab en el tumor gastroesofágico?
El estudio RTOG 1010 es un estudio en el cáncer esofágico. Sin embargo no proporcionará datos sobre la función de trastuzumab adyuvante en los tumores gástricos HER2+ resecados (únicamente el 15% de los tumores gástricos resecables son HER2+ por lo que un estudio adyuvante aleatorizado en esta población llevaría mucho tiempo para poder alcanzar el tamaño de muestra necesario).
Sería importante que en un futuro se evaluaran conjuntamente todos los estudios de cáncer gástrico en pacientes HER2+ resecados que recibieron quimioradioterapia más 1 año de tratamiento adyuvante con trastuzumab. Este estudio requerirá muchísima colaboración, especialmente de América del Norte en donde la incidencia de la sobrexpresión de HER2 es baja. El objetivo sería procesar los datos de los pacientes con cáncer gástrico como parte de un metanálisis que incluyera el estudio RTOG 1010 para que los números y los datos de cada uno de los estudios se pudieran combinar. En la actualidad este tipo de estudio se está realizando en el cáncer de mama.
Hay actualmente en el mercado nuevos fármacos que se dirigen contra el receptor HER2. Así por ejemplo tenemos el T-DM1, que es un anticuerpo conjugado, compuesto por trastuzumab, un enlace estable y un agente citotóxico, el DM1 (emtansina).
Este nuevo fármaco se ha estudiado en el ensayo EMILIA de fase III, en el que participaron 991 mujeres con cáncer de mama HER2+ que progresaron bajo tratamiento con trastuzumab o después del mismo. El fármaco T-DM1, administrado en solitario, fue superior a la combinación de lapatinib más capecitabina, un tratamiento habitual en el cáncer de mama.
Actualmente se encuentra en marcha otro estudio aleatorizado de fase II/III (NCT1641939) que incluye pacientes que son HER2+ y que han sido tratados previamente con una combinación de platino más fluropirimidina sin necesidad de usar trastuzumab previamente. A estos pacientes se les trató con T-DM1 se emplea en dos dosis diferentes (3,6 mg/kg cada 3 semanas o 2,4 mg/kg por semana) versus un taxano (paclitaxel o docetaxel). Cuando se determine la mejor dosis de T-DM1, el estudio pasará a ser de fase III.
Otro de esos fármacos es lapatinib (una molécula pequeña que es un inhibidor oral activo de los receptores HER2 y EGFR), en un estudio presentado por el Dr. Hecht en ASCO 2008 en el que se utilizó este fármaco, no se encontró respuestas en 25 pacientes con enfermedad metastásica. En el estudio SMOG SO413 realizado en pacientes no seleccionados para HER2, la actividad fue baja. Pero en el subgrupo de pacientes HER+ parecía que existía haber cierta actividad. Hay varios estudios de fase III, estudio en segunda línea, como el estudio TYTAN de paclitaxel con o sin lapatinib cuyos resultados se esperan próximamente. También hay dos estudios aleatorizados de primera línea, el estudio LOGIC (CAPOX con o sin lapatinib) y el estudio EORTC 40071 (ECF con o sin lapatinib).
Otra de las estrategias actuales es la “súper inhibición” de una única diana terapéutica. Por ejemplo, añadir lapatinib a trastuzumab o añadir pertuzumab a trastuzumab. Hay dos estudios de cáncer de mama (NSABP B-41 y NeoALTTO) que mostraron añadir lapatinib a la quimioterapia más trastuzumab aumentaba las tasas de respuesta patológica completa.
Pertuzumab es otro fármaco disponible de reciente desarrollo. Es un anticuerpo que evita la heterodimerización de HER2/ HER3. Este fármaco se estudió en el ensayo CLEOPATRA en pacientes con cáncer de mama, observándose que añadir pertuzumab a la quimioterapia habitual y al trastuzumab aumentaba la supervivencia libre de progresión. Debido a estos resultados, en un estudio en actualmente en marcha se añade pertuzumab en dos dosis diferentes a cisplatino, capecitabina y trastuzumab en el cáncer gastroesofágico HER2+ en primera línea.
Por último se tratará sobre las resistencias a trastuzumab y las estrategias terapéuticas futuras. Los datos que disponemos sobre trastuzumab proceden del cáncer de mama y no existen datos en la literatura sobre el cáncer gastroesofágico. Una de las formas en que surgen las resistencias a trastuzumab es la eliminación del dominio extracelular del receptor de HER2, por lo que trastuzumab no se puede unir (p95 HER constitutivamente activado) aunque habría que analizar en estudios anteriores si en los pacientes con cáncer gástrico aparece este mismo mecanismo o no.
También se puede tener resistencia a trastuzumab debido a alteraciones en la señalización “por debajo de la secuencia”, lo que se traduce en mutaciones en la vía intracelular PI3K/AKT/mTOR y la pérdida de PTEN. Otra área interesante de investigación es la comunicación cruzada/redirección de la señalización mediante otras vías del receptor del factor de crecimiento como IGF1R, vía de choque térmico (especialmente es lo que pasa con p95 HER2).
¿Cuáles son los objetivos de laboratorio para la próxima década?
Se ha descrito una alteración de la expresión genética específica para la resistencia a trastuzumab en el cáncer de mama2, pero no hay estudios sobre resistencia a trastuzumab en el cáncer gastroesofágico y ese debería ser el objetivo en los próximos años. Es alentador conocer que podemos realizar secuenciación de última generación de exones codificadores de tejido tumoral para la detección de alteraciones genómicas para seleccionar los pacientes que se beneficiarán del tratamiento con trastuzumab y esto puede reemplazar a las pruebas tradicionales de detección mediante IHC y FISH.
Conclusiones
• Añadir trastuzumab a la quimioterapia estándar prolonga la supervivencia en el cáncer gastroesofágico metastásico
HER2+.
• El estudio ROTG 1010 definirá el papel de trastuzumab con tratamiento trimodal en el carcinoma esofágico.
• Se necesita una amplia colaboración para definir la función de trastuzumab perioperatorio en el cáncer gástrico.
• Se está realizando una evaluación agresiva de los beneficios de lapatinib, T-DM1 y pertuzumab.
• El conocimiento de la resistencia al objetivo HER2 nos permitirá seleccionar a los pacientes que se beneficiarán de las combinaciones de fármacos dirigidos a dianas terapéuticas.
Referencias
1. H. Safran y cols., Cancer Investigation 2004; 22 (5): 670-677.
2. T. Khoury t cols., Mod Pathol 2010; 23 (10): 1364-1378.
