Simposio ASCO GI – Tratamientos dirigidos para los cánceres esofágico y gástrico
En enero del año pasado se realizó el simposio del Cáncer Gastrointestinal de la American Society of Clinical Oncology. En la cita realizada en San Francisco, se expuso sobre los estudios y tratamientos dirigidos para los cánceres de esófago y gástrico.
Situación actual de los tratamientos dirigidos para los pacientes con cáncer esofágico y gástrico, una enfermedad muy difícil de tratar. Los cánceres se presentan en forma diferente en las personas y en la actualidad se han desarrollado diferentes tratamientos dirigidos que pueden ayudar a poblaciones específicas de estos pacientes.
La epidemiología muestra que hay mucho terreno por desarrollar ya que se registraron 18.000 casos nuevos de cáncer en los Estados Unidos en 2012 y hubo 15.000 muertes. El cáncer gástrico es más común en el resto del mundo que en Estados Unidos, pero hay 21.000 casos nuevos y 10.000 muertes y una tasa de supervivencia a 5 años muy baja, que es menor que 5% para los pacientes con enfermedad metastásica.
¿Por qué tratamiento dirigido?
Hay en la actualidad un desarrollo importante de nuevas drogas y además una mejor comprensión de la enfermedad. La búsqueda está centrada en agentes que ataquen las vías clave para el desarrollo y supervivencia del cáncer además de analizar minuciosamente los perfiles de efectos secundarios ya que son cada vez más importantes para estos pacientes que están bajo tratamiento con estos agentes por períodos prolongados. También se están evaluando nuevas combinaciones de medicamentos para lograr mayor eficacia siempre teniendo en cuenta las toxicidades.
Es posible que las terapias dirigidas puedan mejorar los resultados y en ese sentido de las que en la actualidad existen datos o están actualmente en estudio son: HER2, (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano); VEGF, (factor de crecimiento endotelial vascular); EGF, (factor de crecimiento epidérmico); la vía de señalización mTOR, una quinasa y la vía Met.
El estudio ToGA fue el primer estudio de fase III que investigó el uso de trastuzumab en pacientes con cáncer gástrico localmente avanzado, recurrente y/o metástico positivo para HER2. El agregado de trastuzumab mejoró la supervivencia, la tasa de respuesta y la supervivencia libre de progresión. El grupo con IHC3+ y FISH+ mejoró la supervivencia y no hubo incremento en ninguna toxicidad significativa con el agregado de trastuzumab.
Se encuentra en desarrollo el estudio LOGIC de fase III que investigará el tratamiento con quimioterapia más lapatinib o quimioterapia sola en pacientes con cáncer gástrico HER 2+ (IHC3+ y FISH+). T-DM1, un nuevo anticuerpo conjugado, aparenta tener un futuro promisorio para el tratamiento dirigido. La administración de T-DM1 dirigido a HER2 permite proporcionar quimioterapia dirigida hacia aquellos tumores con sobreexpresión de HER2. Las mejorías observadas en los pacientes con cáncer de mama se comienzan a ver también en los pacientes con cáncer gástrico.
Trastuzumab emtansina también está siendo evaluado en un estudio de fase II en el tratamiento de segunda línea para pacientes con cáncer gástrico metastásico HER2+.
Se han observado muy buenos resultados en los pacientes con cáncer de mama HER2 positivo que han mostrado una mejor y mayor supervivencia con agentes en el ámbito neoadyuvante, como: TDM-1, trastuzumab más lapatinib, combinaciones con pertuzumab, etc. Es posible que muchas de esas drogas sean también beneficiosas para los pacientes con cáncer gástrico.
En cuanto a la terapia anti-angiogénica, el estudio AVAGAST (1) comparó la utilización de bevacizumab en asociación con capecitabina o un régimen de fluorouracilo y cisplatino en pacientes con carcinoma gástrico avanzado o metastásico. El estudio no alcanzó la variable principal de valoración, a saber, mejorar la supervivencia global de los pacientes tratados con bevacizumab en asociación con quimioterapia en comparación con la misma quimioterapia junto con placebo.
Sin embargo, el estudio logró un incremento estadísticamente significativo en tasa de respuestas y en supervivencia libre de progresión a favor del esquema con tratamiento antiangiogénico sin diferencias en perfil de toxicidad.
Un dato interesante surgió cuando fueron analizadas la región del mundo en donde residen los pacientes tratados y se observó que las diferencias en la supervivencia global y en la supervivencia libre de progresión es muy diferente dependiendo de las regiones del mundo.
Dependiendo de las regiones del mundo, se puede estar frente a un cáncer gastroesofágico diferente ya que existen diferencias en la epidemiología, en la quimioterapia y en la eficacia de los tratamientos dirigidos. El cáncer intestinal, relacionado con gastritis es más común en la población asiática oriental con una disminución global en la incidencia, el tipo difuso, no diferenciado, es más común en pacientes más jóvenes. Por otro parte, la incidencia del cáncer gástrico es mucho más alta en occidente y se correlaciones con la creciente incidencia de adenocarcinoma esofágico, de la unión gastroesofágica y también con peor pronóstico que el cáncer de estómago distal.
Al ser estos tumores diferentes, se deben tratar de otra manera y es esperable que los estudios mundiales aleatorizados futuros estratifiquen a la población con cáncer gástrico por regiones de manera de poder comprender mejor los resultados.
En conclusión, el estudio AVAGAT fue negativo para el beneficio en la supervivencia, pero sin embargo en la población americana pareciera haber un beneficio usando bevacizumab. No existe aún un análisis de estudios aleatorizados para esa población específica, pero se destaca la diferencia en la epidemiología, diferentes supervivencias y diferentes respuestas al tratamiento dependiendo del lugar del mundo al que se pertenezca.
Otro estudio aleatorizado de fase III denominado REGARD, evaluó un anticuerpo monoclonal anti-VEGF2 denominado ramucirumab en 2º línea en pacientes que tenían cáncer gástrico metastásico y de la unión gastroesofágica. Fueron aleatorizados a recibir ramucirumab versus placebo. Si bien el estudio aún no ha sido publicado, logró el criterio primario de valoración de supervivencia global y el criterio secundario de valoración de supervivencia libre de progresión con una diferencia en la supervivencia global de 5.2 versus 2.6 meses y supervivencia libre de progresión de 2.1 versus 1.3 meses.
Sería interesante analizar a medida que se vayan conociendo los datos, si fue importante en el análisis la región del mundo de donde provenían los pacientes y si hubo alguna otra diferencia entre los pacientes que proporcione mayores beneficios.
Otro estudio que completó recientemente el reclutamiento de pacientes, fue el estudio RAINBOW de fase III aleatorizado, que administró a los pacientes paclitaxel ± ramucirumab en segunda línea. Este estudio proporcionará más datos sobre el uso de taxanos en el ámbito de segunda línea para los pacientes con cáncer gástrico metastásico.
Otro estudio que se completó recientemente, aleatorizado de fase II evaluará FOLFOX ± ramucirumab en 1º línea en pacientes con cáncer esofágico metastásico.
La vía de señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es esencial para la proliferación y supervivencia de las células y se ha demostrado que desempeña un importante papel en la patogenia del cáncer. Dentro de los nuevos fármacos (anticuerpos anti- EGFR) se encuentra el panitumumab que fue evaluado en el estudio REAL(3) presentados en ASCO 2012(2). El criterio primario de valoración de supervivencia global no mostró un beneficio estadísticamente significativo en cuanto a la supervivencia global con el agregado de panitumumab a la quimioterapia, de hecho en estos pacientes el agregado de panitumumab a la quimioterapia fue perjudicial. Un dato interesante de este estudio fue la inclusión de biomarcadores moleculares que se realizó en los primeros 200 pacientes aleatorizados y se buscaron diferentes mutaciones.
Las mutaciones KRAS y PIK3CA parecieran ser pronosticas pero por lo general son poco frecuentes, por lo que en el tratamiento de los pacientes con cáncer gastroesofágico el tratamiento no debe seleccionarse únicamente teniendo en cuenta el análisis del estado mutacional u otros biomarcadores.
En el estudio EXPAND de fase III presentado en ESMO 2012(3), no se observó ninguna mejoría importante cuando se añadió cetuximab a una combinación de capecitabina y cisplatino en el tratamiento de pacientes con cáncer gástrico avanzado.
Cuando se analizó la supervivencia libre de progresión no se observó diferencia estadísticamente significativa, incluso podría haber una tendencia hacia el empeoramiento y ningún beneficio en la supervivencia global o en la tasa de respuesta.
En cuanto a gefitinib como tratamiento de segunda línea en pacientes con cáncer esofágico avanzado en comparación con placebo no mostró beneficios cuando se analizó la supervivencia global por tratamiento.
La vía PI3K/Akt/mTOR es un regulador clave del metabolismo, proliferación, crecimiento, supervivencia y angiogénesis de la células que se encuentra desregulada en el 50%/60% de los canceres gástricos (4). Everolimus un inhibidor selectivo de mTOR, mostró una eficacia en modelos preclínicos de cáncer gástrico (5). En un estudio de fase 2, de los 53 pacientes con cáncer gástrico avanzado previamente tratados, everolimus mostró una eficacia aceptable.(6)
El estudio de fase III GRANITE-1 aleatorizó pacientes con cáncer gástrico previamente tratados a recibir everolimus versus placebo en el ámbito de segunda línea. No se observó ningún beneficio en la supervivencia global ante el agregado de everolimus en estos pacientes. Cuando se analizó la supervivencia libre de progresión, se observó que algunos pacientes podrían beneficiarse con el tratamiento con everolimus. Nuevamente surge el interrogante de los biomarcadores en este estudio para tratar de analizar si hay una población específica que pueda obtener beneficios.
Es interesante el análisis de Met, un receptor tirosin-kinasa. Luego de la unión con su único ligando conocido, el factor de crecimiento hepático (HGF), los receptores Met dimerizan lo que provoca el crecimiento celular, migración y señales de supervivencia. Met se encuentra amplificado, mutado y sobre expresado en muchos tumores diferentes. La expresión Met está asociada con un peor pronóstico en muchos cánceres y también sabemos que hay un potencial para combinar agentes anti-Met con otros agentes dirigidos para proporcionar potencialmente más beneficios en diversos pacientes con cáncer.
Met puede estar activado de diferentes formas en el cáncer. Met mutante, incrementado o HGF autocrino y varios agentes dirigidos a la vía Met se encuentra en desarrollo.
Met alto se define como mayor o igual que 50% de células tumorales con una intensidad de tinción de 2 más o 3 más y cuando se analizan estudios con agentes anti Met, no solo con cáncer gástrico sino también hepático, se observa claramente que los pacientes que obtienen beneficios son los que pertenecen a una población con Met alto.
Otra de las drogas en desarrollo es el AMG 102 (rilotumumab) para el tratamiento del cáncer gástrico. En el ASCO 2012(7) fueron presentados los resultados de un estudio de fase II que utilizaba rilotumumab o placebo en combinación con epirubicin, cisplatino y capecitabina en pacientes con cáncer gástrico metastásico avanzado. La población Met alta, mostró una mejoría en la supervivencia libre de progresión y en la supervivencia global.
Conclusiones
Se encuentran en desarrollo diversos agentes dirigidos para los cánceres gástrico y esofágico y algunos de los que están bajo estudio parecen prometedores.
La realización de biomarcadores genéticos del cáncer es esencial para una mejor orientación del tratamiento.
Existen diferentes poblaciones y es cada vez más evidente que depende del lugar del mundo donde vivan los pacientes, de su etnia, del origen del cáncer, del biomarcador que exprese el cáncer. Es fundamental poder identificar a las poblaciones que más se beneficien con los agentes específicos.
Referencias
1. Kang Y, et al. J Clin Oncol 2010, 28: (18s) (suppl; abstr LBA4007)
2. Waddell TS, et al. J Clin Oncol 2012, 30 (suppl; abstr LBA4000)
3. Lordick F, et al. ESMO 2012 Abstract LBA3.
4. Da-Zhi Xu, et al. BMC Cancer 2010;10:536.
5. Jaeger-Lansky A, et al. Cancer Biology & Therapy 2010; 9: 919-927
6. Doi T, et al. J Clin Oncol 2010;28(11):1904-10.
7. Oliner KS, et al. Clin Oncol 2012 (suppl; abstr 4005)
