Simposio IDWEEK – Avances en la terapia del HIV: Simplificando opciones para los pacientes
Durante la IDWeek, organizada por la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA) y llevada a cabo en la ciudad de Nueva Orleans, Luisiana, Estados Unidos, se expusieron, entre otras importantes conferencias, Temas claves en el manejo del HIV.
En forma muy resumida en esta presentación se analizan las principales recomendaciones para la terapia antirretroviral (TARV) y sus diferencias.
Recomendaciones de regímenes de inicio de TARV del DHHS (1) y de la IAS-USA.
¿En qué se diferencian?
En primer lugar, las guías DHHS como alternativas de primera línea recomiendan dolutegravir (DTG), eviltegravir/ cobicistat (EVG/COBI), raltegravir (RAL) o darunavir/ ritonavir (DRV/r); mientras que en las sugerencias IAS-USA figuran como opciones de primera línea solo los inhibidores de la integrasa (DTG, EVG/COBI y RAL); estando incluidos: DRV/r, efavirenz (EFV) y rilpivirina (RPV) como alternativas “altamente recomendables, pero con dudas”.
En segundo lugar, las guías DHHS instalan a tenofovir/ emtricitabina (TDF/FTC) y tenofovir alafenamida/emtricitabina (TAF/FTC) en un mismo plano; pero las recomendaciones IAS-USA las diferencian, sugiriendo que TAF/FTC debe ser la primera elección, y que TDF/FTC permanece como una opción efectiva y generalmente bien tolerada para el caso en que no esté disponible TAF/FTC.
Sobre la base de esa información, y a modo de resumen, los inhibidores de la integrasa (DTG, EVG/COBI y RAL) son mencionados en ambas recomendaciones; mientras que ABC/3TC, TAF/FTC y TDF/FTC serían las mejores opciones entre los inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa reversa (INTR).
¿Es posible que se pueda encontrar cuál es la mejor dentro de todas la opciones?
El DTG ha demostrado tener muchas ventajas: i) dosis única; ii) presentación en régimen de tableta única; iii) elevada barrera genética; iv) ausencia de requerimientos particulares de alimentos para su administración; v) superioridad frente a EFV y DRV/r, a RAL en pacientes experimentados, y a ATV/r en mujeres.
Como potenciales desventajas se debe mencionar que: i) el DTG sólo está coformulado con ABC/3TC; ii) que puede incrementar los valores de creatinina por inhibición de la secreción tubular renal; iii) que puede producir insomnio y cefalea; iv) que la pastilla del régimen de tableta única es la más grande entre todas las opciones (2).
EVG/COBI también es de única dosis por día y está disponible como régimen de tableta única y ha demostrado ser superior a ATV/r en mujeres.
Como desventajas puede señalarse: i) que requiere un refuerzo farmacocinético (booster) para ser administrado en dosis única; ii) que tiene muchas interacciones farmacológicas; iii) que incrementa la creatinina sérica por inhibición de la secreción tubular; iv) que necesita ser administrado con las comidas (2).
RAL fue aprobado en 2007, por lo que hay mucha experiencia con su uso, con un muy buen perfil de seguridad, pocas interacciones y sin requerimientos de comidas para su administración.
RAL ha demostrado ser superior a ATV/r y DRV/r. Pero, como desventajas están: i) que se debe administrar en 2 tomas diarias; ii) que no está disponible como régimen de tableta única (2).
Por lo tanto, la mejor elección en un esquema que contenga un inhibidor de la integrasa es el DTG debido a que es la droga que presenta la mejor combinación de eficacia, seguridad, interacciones con drogas y barrera genética.
El DTG puede ser utilizado con cualquiera de las combinaciones de INTR (ABC/3TC, TAF/FTC o TDF/FTC). Sin embargo, hay algunas excepciones.
En caso de que se desee administrar un régimen de tableta única, pero que el paciente no tolere el ABC, debería optarse por EVG/COBI/TAF/FTC o RPV/TAF/FTC si la carga viral es inferior a 100 mil copias.
Si las interacciones con otras drogas que esté recibiendo el paciente impiden el uso del DTG debería optarse por RAL. Finalmente, si hay intolerancia al DTG, en algunos casos podría haber una mejor tolerancia a EVG/COBI o RAL.
En cuanto a las combinaciones de INTR, ABC/3TC está disponible para ser administrada en una única dosis, con o sin comidas, y también como régimen de tableta única junto a DTG.
Otra ventaja de ABC/3TC es que no se asocia con nefrotoxicidad.
Las desventajas que podrían enumerarse de la combinación de ABC/3TC son: i) que necesita la realización previa del test de HLA-B5701; ii) que se asocia con mayor cantidad de eventos adversos inespecíficos; iii) que tiene peor perfil lipídico en comparación con TDF/FTC; iv) que deber ser utilizado con precaución en sujetos con riesgo cardiovascular elevado; v) que en pacientes con infección crónica por HVB necesita ser asociado con entecavir (2).
La combinación TDF/FTC también puede ser administrada en un única toma diaria, con o sin las comidas, y está disponible como régimen de tableta única junto a EFV, EVG/COBI y RPV, tiene un adecuado perfil lipídico, se ha evaluado en numerosos estudios clínicos y es efectiva para el tratamiento de la HBV.
Sus desventajas son: que puede asociarse con eventos adversos renales y con un descenso en la densidad ósea (2).
La combinación TAF/FTC se administra en una única dosis, con o sin las comidas, y está disponible como régimen de tableta única junto a EVG/COBI o RPV.
El tamaño de las pastillas que contienen TAF es menor, en comparación a las que contienen TDF o ABC.
Entre las desventajas de TAF/FTC deben destacarse: que no tiene tan buen perfil lipídico como TDF, que no puede ser utilizada con rifampicina y es una droga con la que hay menor experiencia clínica, en comparación con otros regímenes (2).
Por lo tanto, entre las alternativas disponibles del componente INTR la mejor opción parecería ser TAF/FTC debido a que es la mejor combinación en términos de eficacia y seguridad, y a que puede ser usada tanto como régimen de tableta única o con diferentes drogas activas.
Las excepciones podrían estar dadas en pacientes: i) en los que se desee un régimen de tableta única, pero que no puedan recibir EVG/COBI o RPV; ii) o en los que se debe administrar ABC/3TC/DTG; iii) en los sujetos que estén recibiendo rifampicina; iv) en los que se prefieran
TDF/FTC o ABC/3TC.
En pacientes que cursen enfermedad renal relacionada con TDF se prefiere un régimen con ABC/3TC o uno libre de INTR.
De todos modos, dada la limitada experiencia a largo plazo con TAF muchos especialistas prefieren mantener el uso de TDF a la espera de ampliar el conocimiento acerca de esta droga (2).
En la práctica clínica algunos pacientes no pueden tomar ABC, TAF ni TDF por diferentes motivos.
En ellos, las guías DHHS recomiendan el uso de DRV/r más RAL, o bien LPV/r más 3TC (1); mientras que las guías IAS/USA sugieren DRV/r o DRV/c más RAL, DTG, 3TC o FTC (2), aunque solo existen estudios con poder adecuado para DRV/r-RAL y para LPV/r-3TC.
En el futuro cercano se vislumbran algunos cambios en el manejo del paciente bajo TARV.
En la estrategia de esquemas “clásicos” de dos INTR más una tercera droga las novedades más importantes son: i) la aparición de doravirina [un nuevo INNTR, que se utiliza en combinación con TDF/FTC]; ii) la combinación de DRV/COBI/FTC/TAF como régimen de tableta única; iii) la formulación de RAL en dosis única [junto a TDF/FTC] (3); iv) el uso de bictegravir [un potente inhibidor de la integrasa, no “boosteado”]/TAF/FTC (4); v) el comienzo del empleo de drogas genéricas en países como Estados Unidos, tales como, por ejemplo: TDF/FTC/EFV (5).
Pero también existen nuevas estrategias bajo investigación: el uso de esquemas de dos drogas, tanto para terapia inicial como para mantenimiento; como, por ejemplo: DTG/RPV o DTG/3TC (6) o TARV inyectable de acción prolongada, con cabotegravir más RPV (7).
PADDLE (6) fue un estudio piloto de fase 4, de una única rama, que evaluó el uso de DTG 50 mg más 3TC 300 mg como terapia inicial en 20 pacientes naïve con menos de 100.000 copias y CD4+ mayor a 200 cel/mm (3).
Los resultados fueron muy buenos, con una eficacia virológica del 100% a las 24 semanas y del 90% a las 48 semanas.
Solo hubo un caso de fallo virológico, que fue re-suprimido cuando se agregó una droga para conformar un esquema triple. La ganancia promedio de CD4+ fue de 267 cel/mm (3).
En el estudio LATTE-2 (7) se evaluó el uso de cabotegravir, el inhibidor de la integrasa de acción prolongada, junto a RPV como terapia de mantenimiento en pacientes que recibieron un tratamiento inicial con cabotegravir/ ABC/3TC durante 20 semanas.
En las últimas 4 semanas de la fase de inducción se agregaba RPV, y los pacientes que lograban supresión virológica pasaban al esquema de mantenimiento con cabotegravir/RPV cada 4 u 8 semanas.
La eficacia virológica a las 48 semanas fue del 94% y del 95%, respectivamente, frente al 91% de los pacientes que se mantuvieron en la rama oral.
En conclusión, las actuales guías de tratamiento recomiendan el uso de 2 INTR más un inhibidor de la integrasa como terapia para la mayoría de los pacientes.
Entre los regímenes recomendados, TAF/FTC/DTG es el que presenta la mayoría de las ventajas, pero no está disponible como régimen de tableta única. Existen muchos nuevos agentes y nuevos abordajes bajo investigación.
Referencias
1 http://aidsinfo.nih.gob/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Actualizada en julio de 2016, acceso en septiembre 29 de 2016.
2 Günthard HF, Saag MS, Benson CA, del Río C, Eron JJ, Gallant JE, et al. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27404187 Antiretroviral Drugs for Treatment and Prevention of HIV Infection in Adults: 2016. Recommendations of the International Antiviral Society-USA Panel. JAMA 2016;316(2):191-210.
3 Cahn P, Kaplan R, Sax P, et al. Raltegravir (RAL) 1200 mg once daily (QD) is non-inferior to RAL 400 mg twice daily (BID), in combination with tenofovir/emtricitabine, in treatment-naive HIV-1-infected subjects: week 48 results. 21st International AIDS Conference (AIDS 2016). July 18-22, 2016. Durban, South Africa. Abstract FRAB0103LB.
4 Gallant J, Thompson M, Mills T, et al. Novel INSTI GS-9883 10 Day Monotherapy in HIV-1 Infected Subjects. ASM Microbe. June 16-20, 2016. Abstract PW-030/Sunday-415.
5 Walensky RP, Sax PE, Nakamura YM, Weinstein MC, Pei PP, Freedberg KA, et al. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23318310 Economic savings versus health losses: the cost-effectiveness of generic antiretroviral therapy in the United States. Ann Intern Med. 2013;158(2):84-92
6 Cahn P, Rolon MJ, Figueroa MI, Gun A, Patterson P, Sued O. Dolutegravir-lamivudine as initial therapy in HIV-infected, ARV naive patients: 48 week results of the PADDLE trial. 21st International AIDS Conference (AIDS 2016). July 18-22, 2016. Durban, South Africa. Abstract FRAB0104LB.
7 Margolis D, Podzamczer D, Stellbrink HJ, et al. Cabotegravir + rilpivirine as long-acting maintenance therapy: LATTE-2 week 48 results. 21st International AIDS Conference (AIDS 2016). July 18-22, 2016. Durban, South Africa. Abstract THAB0206LB.
