En el Foro de Expertos Latinoamericanos (LAEF), realizado a mediados de 2014 en la cuidad de Medellín, Colombia, se discutió, entre otras importantes materias, el Diagnóstico molecular de cáncer de pulmón.
El área de conocimiento de la oncología torácica ha experimentado un crecimiento exponencial desde el año 2002 en que se introdujo el genoma humano, y especialmente desde 2004, cuando se inició la genotipificación ampliada de tumores, con lo que aumentó enormemente el conocimiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC).
El NSCLC es un tumor muy complejo, que incluye unas 500 mutaciones somáticas, que hace que se pueda manifestar de diferentes formas. A diferencia de lo que ocurría hace una década, cuando el NSCLC se clasificaba en adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas y no tipificable o indiferenciado, actualmente es posible la subtipificación, especialmente de los adenocarcinomas y los carcinomas de células escamosas.
Actualmente, se dispone de la información genómica de alrededor de 56% de los adenocarcinomas, y cerca de 70% de los carcinomas escamosos, que permiten definir su comportamiento de manera muy precisa. Los adenocarcinomas se dividen en papilares y micropapilares, con una altísima probabilidad de documentar mutaciones de receptores de factores de crecimiento; los tumores con patrón sólido con células en anillo de sello tiene regularmente translocaciones de ALK.
Existe una enorme variabilidad genómica entre distintas poblaciones, que hace que hoy en día no sea lo mismo tratar a un paciente con cáncer de pulmón en anglosajones de Estados Unidos, la población caucásica europea, o asiática japonesa, ya que su comportamiento es completamente distinto. En los últimos 5 años se han caracterizado en profundidad las mutaciones de los adenocarcinomas y carcinomas escamosos de pulmón dela población latinoamericana, que se parece mucho más a las de la población asiática que a la de europeos y caucásicos americanos, probablemente relacionadas con las migraciones a través del estrecho de Bering hace 14.000 – 18.000 años.
Los enormes avances en el campo del cáncer de pulmón han determinado que los pacientes con adenocarcinoma de pulmón que hace 10 años vivían en promedio con la administración de quimioterapia convencional 8 a 12 meses, ahora vivan una mediana de 3.8 años después del diagnóstico de enfermedad metastásica si tienen una mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que los pacientes que tienen translocaciones de ALK viven más de 4.2 años, y aquellos con alteraciones de ROS1 vivan más de 5 años con enfermedad metastásica. Esto ha convertido al cáncer de pulmón en una enfermedad crónica, con una sobrevida superior a la de una insuficiencia cardíaca terminal, insuficiencia renal terminal, o cirrosis.
Diagnóstico molecular del cáncer de pulmón
El cáncer de pulmón constituye una verdadera epidemia mundial; más de 90% ocurre en pacientes fumadores, es el tercer cáncer más frecuente, después del cáncer de mama en mujeres y el cáncer de próstata en hombres, pero es la primera causa de muerte por cáncer en ambos sexos, a pesar de ser una neoplasia al menos en teoría prevenible si las campañas para reducir el tabaquismo tuvieran más éxito.
La clasificación tradicional del cáncer de pulmón en carcinoma indiferenciado de células pequeñas y carcinoma de células no pequeñas (NSCLC), y este último a su vez en adenocarcinoma, carcinoma epidermoide y carcinoma de grandes células, que abarca entre 85% y 90% de las neoplasias malignas de pulmón, es insuficiente para predecir la respuesta terapéutica, como lo pone de manifiesto la variable respuesta a la quimioterapia convencional de pacientes con tumores del mismo tipo.
A partir de fines del siglo pasado se comenzó a comprender la necesidad de una mejor definición de los mecanismos carcinogénicos, que permitieran identificar biomarcadores útiles para el desarrollo de terapias dirigidas específicas. Un biomarcador es una característica que puede ser medida objetivamente, y que puede indicar procesos biológicos o patológicos o la respuesta farmacológica a una determinada intervención, que puede estar presente o ser producida por el tumor o por el organismo.
El EGFR es uno de los biomarcadores más estudiados, pero es solo uno más de las decenas que han sido identificadas, y desempeña un papel relevante en solo 5%–15% de los casos de NSCLC (1), lo que destaca la importancia de identificar otros biomarcadores. Ya se ha mencionado que 85% de los casos de cáncer de pulmón son de NSCLC; dentro de ellos, la frecuencia de adenocarcinoma está aumentando en todo el mundo, e incluso ha superado la del carcinoma epidermoide (escamoso). La mayoría de los pacientes con cáncer de pulmón no son candidatos para cirugía, la única modalidad terapéutica potencialmente curativa en la actualidad, es la terapia farmacológica y eventualmente radioterapia.
Los biomarcadores identificados en el cáncer de pulmón están en continuo aumento, y abren nuevas posibilidades terapéuticas. En los casos con mutaciones de EGFR, la terapia específica anti-EGFR reduce significativamente la progresión tumoral en comparación con la quimioterapia convencional. Cuando se desarrolla resistencia tumoral a una terapia dirigida es preciso cambiar a otro tratamiento. Los pacientes con tumores con translocaciones de ALK responden al tratamiento con crizotinib (2).
El perfil de alteraciones genéticas de las células de cáncer de pulmón difiere marcadamente entre sujetos americanos fumadores y no fumadores, y del correspondiente a pacientes asiáticos que nunca fumaron. Las mutaciones de EGFR son más frecuentes en pacientes con NSCLC que nunca fumaron en comparación con ex fumadores, y más aún en comparación con fumadores actuales (3–5). Esta observación es relevante dada la respuesta superior de los tumores con estas mutaciones de EGFR a la terapia con inhibidores específicos de EGFR en comparación con la quimioterapia, como se ha demostrado en diversos estudios usando erlotinib, gefitinib o afatinib (6). Muy recientemente se identificó una vía a través de la cual se incrementa el potencial metastásico de varios tumores (7).
En síntesis, la identificación de nuevos biomarcadores en el cáncer de pulmón, junto con los avances en las tecnologías para la caracterización de tumores en la práctica clínica permitirán brindar a estos pacientes terapias personalizadas de máxima efectividad.
Referencias
1. Zhou C, Wu Y-L, Chen G, Feng J, Liu X-Q, Wang C, et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR muttionpositive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2011 Aug; 12(8):735–42.
2. Horn L, Pao W. EML4-ALK: honing in on a new target in non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2009 Sep 10; 27(26):4232–5.
3. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, Gurubhagavatula S, Okimoto RA, Brannigan BW, et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med. 2004 May 20; 350(21):2129–39.
4. Paez JG, Jänne PA, Lee JC, Tracy S, Greulich H, Gabriel S, et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy.Science. 2004 Jun 4; 304(5676):1497–500.
5. Pao W, Miller V, Zakowski M, Doherty J, Politi K, Sarkaria I, et al. EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from “never smokers” and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Sep 7; 101(36):13306–11.
6. Wu Y-L, Zhou C, Hu C-P, Feng J, Lu S, Huang Y, et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 Feb;15(2):213–22.
7. Goodwin JM, Svensson RU, Lou HJ, Winslow MM, Turk BE, Shaw RJ. An AMPK-Independent Signaling Pathway Downstream of the LKB1 Tumor Suppressor Controls Snail1 and Metastatic Potential. Mol Cell. 2014 Jul 7; 55(3):436–50.
