SIMPOSIO LAEF – LOS FENOTIPOS GRAVES EN EL ASMA: ¿QUÉ APRENDEMOS DE LOS ENSAYOS SARP, TENOR Y ENFUMOSA?
Durante el XII Forum de Expertos Latinoamericanos realizado en la ciudad de Buenos Aires, Argentina, se expusieron dentro del Módulo Asma los ensayos SARP, TENOR y ENFUMOSA y qué es lo que podemos aprender sobre ellos.
El reconocimiento de los fenotipos del asma puede permitir: i) explicar la heterogeneidad clínica, funcional y biológica de la enfermedad; ii) considerar tratamientos más eficaces, precisos y personalizados; iii) dilucidar respuestas inadecuadas a drogas aparentemente adecuadas.
Una forma de definir fenotipos es la sesgada, porque se basa en la disección clínica de la enfermedad a partir de la observación de las características clínicas, funcionales y biológicas de los pacientes.
De las formas no-sesgadas para definir fenotipos la más conocida es el método de conglomerados (clusters) que se basa en modelos matemáticos que identifican grupos de características clínicas, funcionales y biológicas que son lo suficientemente distantes entre sí para permitir distinguirlos como fenotipos discretos.
Las formas sesgadas de definir fenotipos se pueden basar en los síntomas —asma clásico vs. asma tusivo, asma perimenstrual en las mujeres— en la etiología o en el factor desencadenante de los síntomas: asma extrínseco (desencadenado por un alérgeno o un antiinflamatorio no-esteroide) vs. asma intrínseco, etc.
Los fenotipos observacionales también se pueden definir según el mecanismo identificado (alérgico/no-alérgico, eosinofílico/no-eosinofílico), por la respuesta al tratamiento (sensible o resistente a corticoides), según la función pulmonar (reversible total o parcial) o según la intensidad de las manifestaciones (leve, grave, etc.) o del tratamiento que requiera, tal como actualmente recomiendan las guías GINA.
Luego de establecer el fenotipo es posible ir más allá y definir un endotipo dentro de ese fenotipo.
Por ejemplo, en la denominada EREA (Enfermedad Respiratoria Exacerbada por Antiinflamatorios no-esteroides) se ha detectado la activación de una vía de leucotrienos que permite definirla como un endotipo dentro del fenotipo del asma eosinofílico.
Es decir, que un endotipo es un fenotipo en el cual se considera con cierta certeza que se ha identificado el mecanismo fisiopatológico a nivel molecular.
Tal como fue mencionado, los nuevos métodos de definición de fenotipos se basan en modelos matemáticos estadísticos para encontrar grupos homogéneos separados entre sí según los patrones de expresión de variables especificadas libres del sesgo de observación.
Los estudios más conocidos destinados a la definición de fenotipos del asma grave son SARP, TENOR y ENFUMOSA
SARP es un estudio, posiblemente el más completo, realizado en 8 centros de Estados Unidos, que hasta la fecha incluyó 726 pacientes con asma leve, moderado y grave de 6 a 75 años de edad y menor o igual 5 paquetes/año de consumo de cigarrillos, y consideró como variables desde la historia clínica hasta la genética, pasando por los parámetros biológicos, tomografía computarizada y la función pulmonar, totalizando 628 variables.
Utilizando modelos matemáticos se identificaron 5 conglomerados, de los cuales el 1 fue de asma leve (17.7%), el 2 de asma moderado (43.9%). El 3 (12.2%), el 4 (14.0%) y el 5 (12.2%) fueron de asma grave.
El tipo 3 de asma grave tiene atopía leve o nula, se da en obesos y es de comienzo muy tardío.
Dentro de las formas graves, la más común es la del asma alérgico severo variable (tipo 4), que son casos atópicos, de inicio precoz, con obstrucción muy severa, pero con reversibilidad casi total.
La forma más grave (tipo 5) tiene obstrucción fija severa, parecida a la de la EPOC, con escasa reversibilidad y bajo nivel de atopía. Todas las formas tienen elevado requerimiento de medicación, y especialmente las dos últimas, también de recursos sanitarios.
El patrón celular inflamatorio del esputo inducido (eosinofílico, neutrofílico, etc.) mostró alguna tendencia predominante en ciertos fenotipos, pero con un alto grado de superposición (disociación clínico-inflamatoria) (1).
Tanto funcional como tomográficamente se demostró el aumento de los volúmenes pulmonares y la caída del VEF1 a medida que aumentaba la severidad del asma.
Tomográficamente se demostró atrapamiento aéreo, heterogeneidad de la perfusión y engrosamiento bronquial significativo en los casos del asma grave.
Un hallazgo interesante fue que, según los cuestionarios (2), el grupo de pacientes con mayor inflamación neutrofílica tuvo mayor prevalencia de sospecha de síndrome de apnea obstructiva.
El estudio SARP 2 continúa enrolando pacientes y dando a conocer nueva información.
TENOR fue un estudio de 3 años que incluyó 283 centros de Estados Unidos con 4756 pacientes de más de 6 años de edad y con menor o igual que 30 paquetes/año de tabaquismo.
En primer lugar, este estudio mostró que el costo del asma aumentaba a medida que se incrementaba la severidad, con el asma grave consumiendo más del 50% de los recursos asignados al asma en Estados Unidos, y en su mayor parte por los casos sin controlar.
La utilización de recursos de salud fue mayor en la población laboralmente activa de pacientes menores de 65 años de edad. También encontraron que el antecedente de exacerbaciones predijo el desarrollo de exacerbaciones futuras, es decir que en el asma también fue posible definir un fenotipo exacerbador, tal como en la EPOC.
Otro hallazgo de TENOR fue que el género masculino, la raza negra, el tabaquismo y el asma de larga duración fueron factores de riesgo para la presencia de reversibilidad incompleta de la obstrucción bronquial (3).
También se apreció que los pacientes con enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina (EREA) consumieron muchos más recursos de salud que otros pacientes con asma grave.
El estudio ENFUMOSA se llevó a cabo en 11 centros de Europa (más un centro de análisis) con 321 pacientes asmáticos de 17 a 65 años de edad y menor o igual que 5 paquetes/año de tabaquismo.
Algunos hallazgos de este estudio que merecen mención fueron: i) la mayor prevalencia en mujeres; ii) el predominio de inflamación neutrofílica; iii) la menor frecuencia de atopía en los casos de asma grave.
También se apreció que menos del 40% de los pacientes que habían experimentado un episodio de asma casi fatal el año previo recibía tratamiento adecuado con el uso regular de CI.
En ENFUMOSA no se notaron diferencias de edad entre pacientes con asma leve y grave, mientras que en SARP el asma grave predominó en individuos mayores; a la inversa, la mayor prevalencia del asma grave en mujeres (también registrada en estudios de la Argentina) no se observó en SARP.
La definición de fenotipos permite ir superando el paradigma Osleriano del siglo XIX basado en establecer patrones sindrómicos para definir enfermedades por el órgano afectado, muy perjudicado por el sesgo de observación.
A medida que se profundiza el abordaje para fenotipificar más allá de la evaluación clínica y funcional se podrá pasar de la medicina empírica de un mismo tratamiento para todos los pacientes hacia una medicina estratificada como la actual, con terapias distintas para diferentes grupos de pacientes para llegar a una medicina personalizada.
Un ejemplo en este sentido sería el del trabajo que encontró que seguir la eosinofilia del esputo fue mucho más eficaz que seguir las guías británicas para el tratamiento de los pacientes con asma.
Otro ejemplo es que FENO mayor o igual que 35 ppm es un marcador para predecir exacerbaciones y respuesta a CI, pero si se agrega la determinación de bromotirosina urinaria se duplica la capacidad para reducir las exacerbaciones (4).
La respuesta al agente biológico antagonista de IL-4, pitrakinra, depende de la presencia de ciertos polimorfismos del receptor de IL-4.
Inicialmente, el antagonista de IL-3, lebrikizumab, no pareció ser eficaz en pacientes con asma grave; sin embargo, luego se observó una notable reducción de las exacerbaciones en los pacientes con periostina elevada, un marcador de respuesta TH2.
En conclusión:
• Por lo general, el asma no existe como una entidad única y homogénea.
• Es una construcción intelectual (ontológica).
• Tampoco existe el asma grave como tal.
• Se dispone de evidencia objetiva de heterogeneidad (conglomerados y marcadores biológicos).
• Los marcadores inflamatorios (eosinofilia en sangre o esputo inducido, FENO, periostina) permiten mayor refinamiento para predecir la respuesta terapéutica estratificada.
• Los datos transcriptómicos, proteómicos y lipidómicos posibilitarán afinar tratamientos personalizados evitando el concepto “la misma medida le cabe a todos”.
Referencias
1 Moore WC, Fitzpatrick AM, Li X, Hastie AT, Li H, Meyers DA, et al. Clinical heterogeneity in the severe asthma research program. Ann Am Thorac Soc 2013; 10 Suppl: S118-24.
2 Teodorescu M, Broytman O, Curran-Everett D, Sorkness RL, Crisafi G, Bleecker ER, et al. Obstructive Sleep Apnea Risk, Asthma Burden, and Lower Airway Inflammation in Adults in the Severe Asthma Research Program (SARP) II. J Allergy Clin Immunol Pract 2015; 3(4):566-75.e1.
3 Lee JH, Haselkorn T, Borish L, Rasouliyan L, Chipps BE, Wenzel SE. Risk factors associated with persistent airflow limitation in severe or difficult-to-treat asthma: insights from the TENOR study. Chest 2007; 132(6):1882-9.
4 Cowan DC, Taylor DR, Peterson LE, Cowan JO, Palmay R, Williamson A, et al. Biomarker-based asthma phenotypes of corticosteroid response. J Allergy Clin Immunol 2015; 135(4):877-83.e1.
