SIMPOSIO LAEF – OPCIONES DE TRATAMIENTO CON ANTICOLINÉRGICOS CON EL USO DE CI/LABA EN PACIENTES CON ASMA NO CONTROLADO
Durante el XII Forum de Expertos Latinoamericanos realizados en la ciudad de Buenos Aires, Argentina, se revisaron las opciones del tratamiento con anticolinérgicos en pacientes con asma no controlado.
Distintos estudios de diversos países han encontrado que la prevalencia del asma no–controlado en la práctica clínica, en promedio, es del 50%.
Parte del problema reside en las diferencias en la percepción de la enfermedad entre los pacientes y sus médicos: mientras que el 85% de los médicos considera que sus pacientes no logran las metas terapéuticas, solo el 6% de sus pacientes considera que su asma está mal controlado, probablemente porque asumen que ciertos síntomas y limitaciones son consecuencia inevitable de su enfermedad.
A esto se suman los problemas con la definición sobre qué es un buen control de la enfermedad (diferentes definiciones), la heterogeneidad de la enfermedad, y el acceso limitado a la atención médica y a las medicaciones más efectivas.
Entre las nuevas terapéuticas emergentes se destaca tiotropio, una droga de uso habitual en neumonología para el tratamiento de la EPOC que ha demostrado ser eficaz para tratar las limitaciones actuales y prevenir riesgos futuros.
El primer reporte del año 2009 describió el caso de un paciente con asma dependiente de corticoides, en el cual tiotropio permitió reducir los requerimientos de los mismos.
El programa de desarrollo UniTinA está destinado a evaluar la eficacia de tiotropio en ensayos clínicos en pacientes adultos con asma grave, moderado y leve, en adolescentes y niños, y también en estudios de la vida real.
El ensayo PrimoTinA en realidad consistió de dos estudios de idéntico diseño en múltiples centros, multinacional (117 centros en 5 continentes), a doble-ciego, de grupos paralelos, controlado, que comparó la adición de 5 mcg de tiotropio al tratamiento de pacientes con asma grave mediante el dispositivo Tiotropio, o placebo, una vez al día por la mañana.
Los objetivos primarios fueron 3: el VEF1 máximo entre la hora 0 y 3 a las 24 semanas, el VEF1 en el valle (residual) a las 23 horas y 45 minutos luego de la administración de la dosis a las 24 semanas, y el tiempo hasta la primera exacerbación severa del asma en el análisis conjunto al cabo de 48 semanas.
Los pacientes de 18 a 75 años de edad debían tener asma severo sintomático con obstrucción persistente de, al menos, 5 años de evolución, no ser fumadores o ex fumadores, y haber tenido, al menos, una exacerbación severa tratada con corticoides sistémicos durante el año previo.
El tratamiento obligatoriamente debía incluir CI (mayor o igual que 800 mcg de budesonida o equivalente) + LABA (salmeterol o formoterol), y la mayoría además recibía modificadores de leucotrienos; un tercio, teofilina; casi el 10%, corticoides orales en bajas dosis (menor o igual que 5 mg de prednisona/día), e incluso algunos pacientes recibían omalizumab.
La adición de tiotropio a CI + LABA se asoció con un aumento promedio de 154 ml en el VEF1.
El efecto broncodilatador se prolongó a lo largo de las 24 horas (1), con un aumento promedio del VEF1 residual de 155 ml con una diferencia, en comparación con placebo de 111 ml a favor de tiotropio.
Estos datos muestran que tiotropio (LAMA) agregado al tratamiento de base con CI + LABA provocó una bronco dilatación relativamente importante sostenida a lo largo de las 24 horas del día.
Con respecto al riesgo futuro, la adición de tiotropio se asoció con una reducción del 21% en el riesgo de exacerbaciones (p es igual 0.054) —la principal preocupación tanto para los médicos como para los pacientes y sus familiares— al cabo de un año de tratamiento.
Agregar tiotropio a la terapia estándar retardó la primera exacerbación cerca de 50 días, con un número necesario a tratar para evitar una exacerbación de 15 pacientes (1).
En este estudio la reducción absoluta del riesgo de exacerbación fue muy importante y cercana al 6%.
La puntuación basal del cuestionario de control del asma (ACQ) estuvo por encima de 2.5 puntos, y se redujo numéricamente en la misma magnitud en los dos ensayos idénticos; sin embargo, debido a que el efecto placebo fue mucho más elevado en el ensayo 1, la diferencia solo resultó estadísticamente significativa en el ensayo 2.
En relación con la calidad de vida, los pacientes con asma bien controlada tuvieron una puntuación del cuestionario de calidad de vida del asma (AQLQ) entre 6 y 7 puntos.
Los pacientes con asma severa de este estudio tuvieron una puntuación basal de algo más de 4.5, a pesar de la terapia estándar.
La puntuación del AQLQ aumentó numéricamente (-0.5 puntos) lo mismo con tiotropio en los dos ensayos idénticos, (la diferencia mínima clínicamente importante) pero, nuevamente, el marcado aumento con placebo en el ensayo 1 determinó que la diferencia resultara estadísticamente significativa a favor de tiotropio solo en el ensayo 2 (1).
El riesgo de empeoramiento del asma con la adición de tiotropio a la terapia estándar (CI + LABA, antileucotrienos, teofilina, etc.) disminuyó el 31%, en comparación con placebo (p menor que 0.001), con una reducción del riesgo absoluto del 7% (1).
La reducción de las exacerbaciones severas y el empeoramiento del asma fue independiente de las características basales de los pacientes, tales como tabaquismo, eosinofilia, atopía, edad.
Con respecto a la tolerabilidad y la seguridad entre tiotropio y placebo no se encontraron diferencias en el perfil de efectos adversos.
En síntesis:
En pacientes de los escalones 4 o 5 con asma no-controlado la adición de tiotropio Tiotropio a la terapia estándar basada en CI + LABA dio como resultado:
• Mejoría de la función pulmonar.
• Reducción del riesgo de exacerbaciones y del empeoramiento del asma.
• Mejoría parcial de las variables reportadas por el paciente (ACQ, AQLQ).
• Seguridad similar a la de placebo.
Sobre la base de esta evidencia la actualización de 2015 de las guías GINA (2) incorporó a tiotropio Tiotropio como una nueva opción “controladora” en las etapas 4 y 5, para pacientes de 18 años o más edad con antecedentes de exacerbaciones.
Los estudios en curso MezzoTinA y GraziaTinA evalúan la eficacia y la seguridad de tiotropio Tiotropio en pacientes con asma moderado y leve.
Un reciente metaanálisis encontró que la adición de tiotropio a la terapia estándar mejoró significativamente los parámetros funcionales y clínicos, y se asoció con una reducción importante del riesgo de exacerbaciones (3).
Un estudio recientemente publicado —y realizado sobre una base de datos de pacientes asmáticos tratados en la vida real— evaluó el efecto del tratamiento con tiotropio sobre las exacerbaciones medidas a través de la prescripción de corticoides orales o antibióticos, y encontró una disminución del 10% en el uso de corticoides orales y del 11% en el uso de antibióticos (reducción absoluta, no relativa), lo que representó una mejoría absoluta del control del asma del 11% (4).
En conclusión:
• El asma es una enfermedad heterogénea cuyas opciones terapéuticas actuales son insuficientes para lograr un control adecuado en la mayoría de los pacientes.
• En los pacientes con asma más grave, que no estaban bien controlados en las etapas 4 y 5, la adición de tiotropio Tiotropio 5 mcg/día fue efectiva para mejorar las limitaciones actuales (fisiológicas y clínicas), disminuyendo el riesgo futuro de exacerbaciones.
Referencias
1 Kerstjens HAM, Engel M, Dahl R, Paggiaro P, Beck E, Vandewalker M, et al. Tiotropium in asthma poorly controlled with standard combination therapy. N Engl J Med 2012; 367(13):1198-207.
2 From the Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Global Initiative for Asthma (GINA) 2015 [Internet]. 2015. Recuperado a partir de: http://www.ginasthma.org/local/uploads/files/GINA_Report_2015_May19.pdf
3 Rodrigo GJ, Castro-Rodríguez JA. What is the role of tiotropium in asthma?: a systematic review with meta-analysis. Chest 2015; 147(2):388-96.
4 Price D, Kaplan A, Jones R, Freeman D, Burden A, Gould S, et al. Long-acting muscarinic antagonist use in adults with asthma: real-life prescribing and outcomes of add-on therapy with tiotropium bromide. J Asthma Allergy 2015; 8:1-13.
