SIMPOSIO LAEF XI – EPIDEMIOLOGÍA Y DESAFÍOS EN EL DIAGNÓSTICO DE LA FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA
Realizado en la ciudad de Medellin, Colombia, el Simposio LAEF XI, presentó la Epidemiología y Desafíos en el Diagnóstico de la Fibrosis Pulmonar Idiopática.
La evolución de la FPI es muy variable, pero 90% de los pacientes sufre exacerbaciones de la enfermedad, y 60% muere durante uno de esos episodios. Por ejemplo, en el grupo placebo de los ensayos clínicos publicados en el año 2014, la declinación promedio de la capacidad vital forzada (CVF) fue de 190 mL a las 60 semanas en PANTHER, de 240 mL a las 52 semanas en los ensayos de nintedanib, y 428 mL a las 52 semanas en ASCEND. Estos datos muestran que los ensayos clínicos incluyen poblaciones de pacientes con enfermedad de distinta severidad, pero también que algunos pacientes progresan más rápidamente que otros, y que hay incluso algunos en los que la FPI se estabiliza durante mucho tiempo.
Se han establecido los criterios tomográficos para el diagnóstico de FPI. En los pacientes que muestran un patrón típico de compromiso pulmonar en la tomografía computarizada de alta resolución, no es necesario hacer una biopsia. No obstante, se requiere experiencia, y el coeficiente de concordancia entre observadores es solo ligeramente superior a moderado. Esta es la razón por la cual las guías hacen hincapié en el diagnóstico diferencial de las enfermedades intersticiales pulmonares basado en la integración clínica, radiológica, y patológica.
Un estudio encontró una prevalencia de FPI de 42 casos/100.000 habitantes. La incidencia de FPI parece ir en aumento; en una serie de estudios se encontró un aumento de 11%–35% en comparación con la década de 1970 en el Reino Unido. Lo mismo ocurre en otros países; en el estado de Río Grande do Sul de Brasil, la incidencia aumentó y la tasa de óbitos por FPI documentada se incrementó 68% en la última década.
El último estudio epidemiológico, realizado sobre más de 2’800.000 beneficiarios de Medicare de 65 años o más de edad en los Estados Unidos, halló una incidencia estable de FPI, pero una prevalencia en progresivo aumento a lo largo de la última década (1). La incidencia 93 casos/100.000 habitantes, aunque estable, fue más elevada que la descrita previamente, pero la prevalencia alcanzó casi 500 casos/100.000 habitantes, con un aumento de 140% en 10 años. Esto indica que los pacientes con FPI están viviendo más; en lugar de la media tradicional de sobrevida de 3.8 años, los pacientes diagnosticados más recientemente, de una edad algo mayor, viven en promedio unos 8 años. Este hallazgo se repite en otros países; en un estudio chileno sobre 142 pacientes con diagnóstico basado en la histología típica, la sobrevida media fue de 80 meses.
Como en toda enfermedad de curso progresivo, el diagnóstico precoz de la FPI es clave para modificar la evolución y reducir la mortalidad. Las guías terapéuticas recomiendan tratar las comorbilidades y las exacerbaciones para reducir la mortalidad y, si es posible, enrolar a los pacientes en un programa de trasplante de pulmón (2). El proceso proliferativo fibrótico de la FPI tiene muchas similitudes con muchas neoplasias, a tal punto que en algún momento se le llegó a considerar como tal; en realidad, si la FPI fuese considerada una neoplasia, sería la octava más frecuente.
En la identificación de fibrosis familiar, los pacientes que participan en programas de detección de cáncer de pulmón, aquellos con enfermedades del tejido conectivo como esclerodermia y artritis reumatoide, y las cohortes de seguimiento a largo plazo, como las de Framingham, ofrecen la posibilidad de diagnóstico precoz de la FPI (3). En un estudio de detección de cáncer de pulmón, sobre un total de 884 pacientes fumadores de más de 30 paquete-años, de 55 a 75 años de edad, se identificaron anormalidades intersticiales en 9.7% de los casos (prácticamente la misma proporción que casos de EPOC detectados en este estudio), 2.1% con patrón nítido fibrótico y 1.7% con patrón mixto fibrótico y no fibrótico (el resto, 5.9%, no fibrótico). Dentro del grupo con patrón mixto, alrededor de dos tercios, o sea 1.2% de los 884 sujetos mostró anormalidades fibróticas progresivas a los 2 años. Se ha sugerido que se debería alentar a los radiólogos para que presten atención a este tipo de anormalidades, además de aquellas sugestivas de neoplasia, en las tomografías para detección de cáncer de pulmón. La semiología también es importante: todo paciente de más de 60 años de edad con crepitantes tipo velcro en toda la fase inspiratoria que se mantienen varias semanas tiene indicación de una tomografía computarizada (4). El diagnóstico precoz es importante, ya que se ha encontrado que la demora en la derivación a un servicio especializado se asocia con aumento de la mortalidad (5). Las razones no están claras, pero podrían estar relacionadas con el uso menos intensivo de terapia con corticoide e inmunosupresores por los especialistas, además de otras medidas de cuidados generales.
Varios estudios durante la última década han encontrado una asociación entre un acortamiento de los telómeros, estructuras que se encuentran en los extremos del DNA y lo protegen, y el riesgo de FPI; también se ha reportado que la telomerasa, responsable de la producción de los telómeros, está involucrada en esta relación. Un estudio reciente de una cohorte de más de 370 pacientes encontró que el acortamiento de los telómeros es un marcador de mal pronóstico, semejante o superior incluso a la CVF y la difusión pulmonar (6). También es importante tener en cuenta que alrededor de 20% de los pacientes con FPI tiene al menos un familiar afectado, por lo que es importante investigar a los consanguíneos de un paciente.
Siempre debe tratarse de hacer el diagnóstico de FPI a través de la tomografía computarizada de alta resolución y las características clínicas. En el paciente típico con compromiso tomográfico con patrón reticular y en panal de abejas predominantemente periférico, opacidades en vidrio esmerilado escasas o ausentes y bronquiectasias por tracción, acompañado de disnea y tos seca, sin factores externos identificables, se puede definir como neumonía intersticial usual sin necesidad de biopsia. En cambio, en ausencia de compromiso en panal de abejas, con más opacidades en vidrio esmerilado, sin exposición a fármacos ni otros factores externos, sin enfermedad del tejido conectivo, la biopsia es importante para esclarecer el diagnóstico y orientar a la terapéutica más adecuada. En casos con atrapamiento aéreo, engrosamiento de las vías aéreas, quistes aislados que no llegan a formar panal de abejas, con antecedentes de exposición ambiental a pájaros, con precipitinas séricas contra antígenos sospechosos, y lavado bronco alveolar con linfocitosis, tampoco es necesaria la biopsia, puesto que es altamente probable el diagnóstico de neumonitis por hipersensibilidad crónica. También es necesaria la biopsia en los casos de posible neumonía intersticial usual, con opacidades en vidrio esmerilado, con algún área en panal de abejas, sin exposición a factores ambientales (7).
Una publicación reciente evaluó los datos de más de 300 pacientes del estudio ARTEMIS sometidos tanto a tomografía computarizada como biopsia pulmonar. En prácticamente todos los pacientes con neumonía intersticial usual en la tomografía, el diagnóstico de FPI fue confirmado por la biopsia. Lo más interesante fue que en solo un paciente con posible neumonía intersticial usual sin exposición a factores externos, el diagnóstico de FPI no fue confirmado en la biopsia. Esta evidencia indica que el diagnóstico de FPI también puede ser realizado por un radiólogo o clínico experto en casos con imagen tomo gráfica de posible neumonía intersticial usual sin necesidad de biopsia pulmonar a cielo abierto.
Un estudio retrospectivo incluyó 60 pacientes con diagnóstico de FPI de acuerdo a los criterios de las sociedades internacionales, que fueron luego reclasificados de acuerdo al último consenso, quedando un total de 46 pacientes con diagnóstico de FPI. La reevaluación de estos pacientes mediante histología y provocación encontró que 20 eran en realidad casos de neumonitis por hipersensibilidad crónica. En la práctica clínica, aquellos pacientes con diagnóstico de FPI que tienen una sobrevida por encima de la esperada deben ser reevaluados para descartar neumonitis por hipersensibilidad crónica, ya que tienen un pronóstico y tratamiento distinto.
Varias enfermedades del tejido conectivo, como artritis reumatoide, esclerodermia y lupus pueden provocar neumonía intersticial usual, pero tienen una mejor sobrevida que los casos idiopáticos. Dentro de las enfermedades del tejido conectivo hay diferencias, ya que el patrón histológico de neumonía inespecífica tiene mejor respuesta terapéutica y pronóstico que un patrón de neumonía intersticial usual.
El reflujo gastroesofágico debe ser considerado en todos los pacientes con enfermedad respiratoria crónica. En una serie de pacientes con neumonía intersticial usual en lista de espera para trasplante, 76% tenía algún grado de reflujo gastroesofágico. El tratamiento médico o quirúrgico mejora el pronóstico en estos pacientes.
En un análisis de 242 pacientes con FPI de tres estudios, los 124 que recibieron terapia antirreflujo tuvieron una menor pérdida de función pulmonar y de acuerdo a la CVF fue menor que en el grupo placebo (8)
Con respecto al pronóstico, menos de 350 m en la caminata de 6 minutos, o una reducción de 50 m en 24 semanas, así como una CVF menor que 50% o la pérdida de 10% en 24 semanas son marcadores de mal pronóstico. La escasa actividad física medida con un podómetro es también un indicador de mal pronóstico. Asimismo, se han encontrado marcadores genéticos de mal pronóstico en pacientes con FPI. En un análisis de los pacientes del estudio COMET, se halló que los pacientes con fragmentos de DNA de estreptococos o estafilococos en el lavado bronco alveolar tienen peor pronóstico. Es posible que la colonización bacteriana sea solo un marcador de progresión de la enfermedad, o podría ser que la proliferación bacteriana esté involucrada como causa de la progresión, abriendo la posibilidad del uso de antibióticos en algunos pacientes con FPI, y podría ser la explicación de ciertos hallazgos con el uso de sulfas en pacientes con FPI.
Recientemente, se publicó un sistema simple de puntuación que incluye sexo, edad, CVF y difusión pulmonar de monóxido de carbono (DLCO), que permite estratificar a los pacientes con FPI en tres niveles de severidad con mortalidad creciente (9). Los pacientes en estadio III, con una mortalidad a un año de 39% deben ser incluidos en un programa de trasplante de pulmón. Los pacientes con enfermedad más precoz, en estadio I, no son los mejores candidatos para ser enrolados en ensayos clínicos, ya que los cambios evolutivos serían demasiado pequeños y dificultarían lograr los objetivos terapéuticos, así como los pacientes en estadio III, con fibrosis masiva que podría no responder ya al tratamiento. Los pacientes ideales para ser incluidos en ensayos clínicos terapéuticos serían los que están ven estadio II.
En conclusión:
• La sobrevida y prevalencia de la FPI es mayor que la estimada previamente
• El diagnóstico precoz es posible y tendrá consecuencias futuras en el manejo de la FPI
• La identificación de familiares con FPI debe ser parte de la rutina de evaluación de cada paciente
• La indicación de biopsia debe ser razonable y en casos seleccionados
• Evaluar siempre la presencia de enfermedades del tejido conectivo y reflujo gastroesofágico
• La evaluación pronostica del paciente con FPI es importante al momento de encaminar al paciente a un programa de trasplante pulmonar
Referencias
1. Raghu G, Chen S-Y, Yeh W-S, Maroni B, Li Q, Lee Y-C, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis in US Medicare beneficiaries aged 65 years and older: incidence, prevalence, and survival,
2001-11. Lancet Respir Med. 2014 Jul; 2(7):566–72.
2. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, Martinez FJ, Behr J, Brown KK, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidencebased guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med. 2011 Mar 15; 183(6):788–824.
3. Rosas IO, Dellaripa PF, Lederer DJ, Khanna D, Young LR, Martinez FJ. Interstitial lung disease: NHLBI Workshop on the Primary Prevention of Chronic Lung Diseases. Ann Am Thorac Soc. 2014 Apr; 11 Suppl 3:S169–77.
4. Cottin V, Cordier J-F. Velcro crackles: the key for early diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis? Eur Respir J. 2012 Sep; 40(3):519–21.
5. Lamas DJ, Kawut SM, Bagiella E, Philip N, Arcasoy SM, Lederer DJ. Delayed access and survival in idiopathic pulmonary fibrosis: a cohort study. Am J Respir Crit Care Med. 2011 Oct 1; 184(7):842–7.
6. Stuart BD, Lee JS, Kozlitina J, Noth I, Devine MS, Glazer CS, et al. Effect of telomere length on survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: an observational cohort study with independent validation. Lancet Respir Med. 2014 Jul; 2(7):557–65.
7. Hodnett PA, Naidich DP. Fibrosing interstitial lung disease. A practical high-resolution computed tomography-based approach to diagnosis and management and a review of the literature. Am J Respir Crit Care Med. 2013 Jul 15; 188(2):141–9.
8. Lee JS, Collard HR, Anstrom KJ, Martinez FJ, Noth I, Roberts RS, et al. Anti-acid treatment and disease progression in idiopathic pulmonary fibrosis: an analysis of data from three randomised controlled trials. Lancet Respir Med. 2013 Jul; 1(5):369–76.
9. Ley B, Ryerson CJ, Vittinghoff E, Ryu JH, Tomassetti S, Lee JS, et al. A multidimensional index and staging system for idiopathic pulmonary fibrosis. Ann Intern Med. 2012 May 15;156(10):684–91.
