Tucatinib, palbociclib y letrozol en pacientes con receptor hormonal y cáncer de mama metastásico HER2 positivo
En el marco del 43rd Annual San Antonio Breast Cancer realizado en diciembre del año 2020, la doctora Elena Shagisultanova, Universidad de Colorado, Denver, Estados Unidos, presentó el estudio :¨PS10-03. Interim safety and efficacy analysis of phase IB / II clinical trial of tucatinib, palbociclib and letrozole in patients with hormone receptor and HER2-positive metastatic breast cancer¨
En el cáncer de mama con receptor hormonal positivo / HER2 positivo (HR +/ HER2 +), las señales de HER2 y del receptor de estrógeno (ER) se fusionan en la vía de la ciclina D1-CDK4 / 6-RB1. Por tanto, se justifica una intervención farmacológica combinada con fármacos individuales dirigidos a HER2, ER y CDK4/6.
Este trabajo mostró los resultados de seguridad y eficacia de la combinación de tucatinib con letrozol y palbociclib en pacientes (pts) con cáncer de mama metastásico (CMM) HR + / HER2 + (NCT03054363). Los pacientes con CMM HR + / HER2 + tratados previamente con al menos 2 agentes dirigidos a HER2 se inscribieron en este ensayo clínico de fase IB / II. Se incluyeron pacientes con metástasis cerebral (MO) asintomática no tratada o tratada estable. Los pacientes con MO progresiva tratada se inscribieron después del tratamiento local y se clasificaron como tratados estables. El tratamiento consistió en tucatinib 300 mg dos veces al día y letrozol 2,5 mg al día de forma continua, y palbociclib 125 mg al día durante 21 días y 7 días sin tratamiento. Debido a problemas de interacción fármaco-fármaco encontrados en la mitad del ensayo y no relacionados con este estudio, la dosis del sustrato sensible del CYP3A4 palbociclib se redujo a 75 mg para todos los participantes del estudio, ya que se hizo evidente que tucatinib es un inhibidor potente del CYP3A4. Los criterios de valoración principales fueron la evaluación de la seguridad mediante los criterios CTCAE v.4.03 y la supervivencia libre de progresión (SLP). Los criterios de valoración secundarios incluyeron la evaluación farmacocinética (PK) y la tasa de respuesta objetiva según RECIST 1.1.
Entre el 21 de noviembre de 2017 y el 20 de abril de 2020, se inscribieron 42 pacientes de los cuales 40 fueron evaluables. La mediana de edad fue de 52,5 años (rango, 22 a 82) y la mediana del número de líneas de tratamiento previas para MBC fue 2 (rango, 0 a 7); 23 pts (58%) tenían enfermedad visceral y 15 (38%) tenían MO. Todos los pacientes habían recibido tratamiento previo con trastuzumab y pertuzumab y 18 pacientes (45%) tenían T-DM1 anterior. A partir del 15 de junio de 2020, se cortaron los datos, 14 pacientes estaban en terapia activa, mientras que 26 estaban fuera del estudio (22 debido a enfermedad progresiva [EP], 1 debido a toxicidad y 3 por otras razones). La mediana de seguimiento fue de 6 meses. La combinación fue bien tolerada con eventos adversos (EA) controlables y esperados. Los EA de grado ≥3 más comunes fueron neutropenia (25 pts, 60%), leucopenia (10 pts, 24%), diarrea (8 pts, 19%), fatiga (6 pts, 14%) e infecciones (6 pts, 14%). Un paciente abandonó el estudio debido a LFT elevadas de grado 4 asintomáticas que se resolvieron sin secuelas. No hubo muertes por EA. Entre los 26 pacientes con enfermedad medible en el momento de la fecha de corte, 8 pts (31%) tuvieron una respuesta parcial, 16 pts (62%) tuvieron enfermedad estable (SD) (7 pts [27%] tuvieron SD durante ≥ 6 meses y 6 pts [23%] aún no han alcanzado los 6 meses de seguimiento) y 2 pts (8%) tenían EP. Entre 14 pacientes con MO y enfermedad evaluable por RANO-BM, 1 paciente tuvo una respuesta completa en el cerebro, 6 pacientes tuvieron DE en el cerebro durante ≥6 meses y 7 ptos tuvieron DE durante 2-6 meses (4 ptos en terapia activa aún no han alcanzado los 6 meses de seguimiento). La mediana de la SLP es de 8,7 meses (10,1 meses para los pacientes sin BM y 6,0 meses para los que tienen BM).
La combinación de tucatinib con letrozol y palbociclib mostró un perfil de seguridad tolerable y manejable y evidencia de una actividad antitumoral considerable que justifica más clínica en pacientes con CMM HR + / HER2 +.
