WCGI 2012 – Los pacientes con cáncer de colon con inestabilidad de microsatélites positiva en estadio II/III se benefician de la monoterapia adyuvante con capecitabina
En junio del año pasado se realizó en Barcelona, España, el World Congress on Gastrointestinal Cancer WCGI 2012. En esta edición del congreso mundial se mostraron los beneficios del uso de capecitabina en el tratamiento adyuvante para pacientes con cáncer de colon en estadio II /III.
Existe una variación significativa en la supervivencia entre los pacientes con cáncer de colon tratados con quimioterapia basada en fluoropirimidina. La inestabilidad de microsatélites (MSI) y la pérdida de heterocigosidad en 18q están asociadas con mayor frecuencia a la falta de beneficio del tratamiento basado en fluoropirimidina pero la validez clínica del uso de estos marcadores en los pacientes no seleccionados todavía es controversial.
Ciento ochenta y seis pacientes con adenocarcinoma mado histológicamente se analizaron para inestabilidad de microsatélites, pérdida de heterocigosidad en 18q y polimorfismos promotores de MTHFR C677T y TS.
El esquema de tratamiento fue monoterapia con capecitabina administrada en una dosis de 1250 mg/m2 dos veces al día, los días 1-14, cada 3 semanas por ocho ciclos durante seis meses.
El criterio primario de valoración fue evaluar el valor predictivo y pronóstico de la inestabilidad de microsatélites, la pérdida de heterocigosidad en 18q y los polimorfismos promotores de MTHFR C677T y TS sobre la eficacia (definida como pacientes libres de recaída) y toxicidad en pacientes con cáncer de colon en estadio III y II (riesgo alto) tratados con capecitabina como monoterapia en al ámbito adyuvante.
Los eventos adversos se evaluaron durante el tratamiento y por un mes después del último ciclo usando la versión 3.0 de NCI-CTC.
Las modificaciones de las dosis se basaron en los eventos adversos más severos que ocurrieron durante el ciclo previo y se realizaron de acuerdo con los esquemas estándares de modificación de dosis para capecitabina.
Se extrajo el ADN genómico de sangre periférica y muestras tumorales empleando digestión con proteinasa k/fenolcloroformo y precipitación con etanol. Se analizaron los polimorfismos promotores en TYMS mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) usando un cebador directo (5’ – TCC GAG CCG GCC ACA GGC AT-3’) y uno inverso (5’ – GCC GAA GGG GTC CTG CCA-3’). Los genotipos se evaluaron mediante electroforesis en gel de agarosa teñida con bromuro de etidio al 2%. Los fragmentos de 109 y 137 bp correspondieron al alelo 2R y 3R, respectivamente. Se determinó el polimorfismo de nucleótido único G menor que C en el nucleótido 12 de la segunda repetición del alelo 3R por RFLP. En resumen, el producto PCR previo de los pacientes 2R/3R y 3R/3R fue digerido durante toda la noche a 37°C por Hae III. El producto de la digestión se analizó mediante electroforesis en gel de poliacrilamida al 10% (PAGE).
El polimorfismo MTHFR (C677T) [rs10505477] se genotipó mediante PCR de tiempo real (MxPro 3005P, Stratagene, La Jolla, CA, USA] usando en ensayo de genotipado TaqMan SNP de acuerdo con las instrucciones del fabricante [Applied Biosystems, Foster, City, CA, USA].
Se evaluó el ADN de tumores y sangre equiparados para presencia de inestabilidad de microsatélites o fenotipo con pérdida de heterocigosidad usando PCR multiplex fluorescente seguido de electroforesis capilar en gel en un ABI Prism310 Genetic Analyzer. La evaluación incluyó 10 marcadores de microsatélites (D2S123, D5S107, D5S346, D17S250, BAT25 y BAT26 (panel de NCI), D18S46, D18S535, D1858 y D18S61.
Ciento veintidós pacientes recibieron tratamiento adyuvante luego de la cirugía (grupo de tratamiento) y 66 pacientes solamente se sometieron a cirugía (grupo control). El tratamiento con capecitabina fue por lo general bien tolerado y ciento catorce (93.4%) pacientes completaron el protocolo de tratamiento.
Después de una mediana de seguimiento de 44 meses (rango 1-89 meses) se diagnosticó recaída de la enfermedad en 38 pacientes (33.3%) en el grupo de tratamiento y en 28 pacientes (42.4%) en el grupo control (HR 0.71, IC del 95% 0.43 a 1.18, p=0.17). El estadio del tumor, la edad y el género de los pacientes no fueron predictivos para la recaída de la enfermedad.
El genotipo positivo para inestabilidad de microsatélites fue un factor predictivo de la recaída comparado con el genotipo negativo para inestabilidad de microsatélites en el grupo de tratamiento (HR 0.27, IC del 95% 0.11-0.64, p=0.05).
Se obtuvo una diferencia inferior estadísticamente significativa para la recaída libre de enfermedad entre los pacientes con inestabilidad de microsatélites positiva tratados con capecitabina y los pacientes con inestabilidad de microsatélites positiva del grupo control que no recibieron ningún tratamiento adyuvante (HR 0.19, IC del 95% 0.05-0.71, p=0.02), lo que indica que los pacientes con cáncer de colon con inestabilidad de microsatélites positiva se pueden beneficiar de la monoterapia adyuvante con capecitabina.
Se observó una tendencia similar para la presencia de pérdida de heterocigosidad en 18q, pero los datos no alcanzaron la significancia estadística (HR 0.54, IC del 95% 0.20-1.46, p=0.17).
Las variantes MTHFR C677T y TS no son predictivas de la supervivencia libre de recaída del tratamiento adyuvante.
Fue necesaria una reducción del 25% de la dosis en 30 (24.5%) pacientes principalmente debido a síndrome de mano pie leve a moderado, diarrea y/o náusea. Ninguno de los marcadores evaluados fue predictivo para toxicidad.
Conclusión
La inestabilidad de microsatélites (MSI+) se puede usar como un marcador predictivo para la supervivencia libre de enfermedad en los pacientes con cáncer de colon tratados con capecitabina como monoterapia adyuvante.
Referencias:
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